74772-77-3 / 酪里達(dá)唑的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

酪里達(dá)唑?qū)儆卩邕蛲槎?thiazolidinedione,TZDs)類藥物，是PPARγ的人工合成配體，對(duì)PPARγ很高的選擇性，除了具有胰島素增敏的作用外，還具有調(diào)控炎癥、抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝等方面發(fā)揮作用。但對(duì)于肺血管疾病和肺動(dòng)脈高壓的治療作用目前尚未見報(bào)道。研究結(jié)果表明,PPAR-γ激動(dòng)劑酪里達(dá)唑可以明顯減少心肌IR時(shí)的心肌梗死面積,改善心臟舒縮功能,減少PMN浸潤(rùn),降低心肌促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6的含量,抑制心肌細(xì)胞間黏附因子ICAM-1的表達(dá),從而起到保護(hù)心肌組織的作用。

應(yīng)用^[3]

1.酪里達(dá)唑體外抑制A549細(xì)胞生長(zhǎng):酪里達(dá)唑?qū)Ψ伟〢549細(xì)胞具有明顯的抑制作用。不同濃度的酪里達(dá)唑抑增殖作用的時(shí)間曲線基本相同,于培養(yǎng)96h左右最明顯。高濃度的酪里達(dá)唑的抑增殖作用比低濃度組更顯著,高濃度的酪里達(dá)唑抑制率在96h時(shí)達(dá)58.0%。由表1可見,酪里達(dá)唑的抑增殖效應(yīng)呈時(shí)間和濃度依賴性。

2.酪里達(dá)唑?qū)549細(xì)胞周期的影響:與A組相比,經(jīng)100Lmol/L酪里達(dá)唑處理4d的A549細(xì)胞停滯于G1/G0期的比例顯著增高,增加22.8%,而S期細(xì)胞減少20.0%,表明用酪里達(dá)唑干預(yù)后產(chǎn)生了G1期阻滯作用,抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖活性,使A549細(xì)胞生長(zhǎng)減慢。

3.酪里達(dá)唑?qū)δ[瘤生長(zhǎng)的影響:注射A549細(xì)胞后,90%的動(dòng)物于第7天左右有肉眼可見的皮下小結(jié)節(jié),約15d左右長(zhǎng)成1cm@1cm@1cm或2cm@2cm@2cm大小的腫瘤。用酪里達(dá)唑治療后,B組較A組生長(zhǎng)顯著延緩。各組的瘤重分別為:A組(2.79±0.33)g,B組(1.51±0.40)g;B組抑瘤率達(dá)47.0%。結(jié)果顯示,酪里達(dá)唑能抑制裸鼠體內(nèi)人肺癌的生長(zhǎng)。

4.cyclinD1免疫組化染色:由圖1,2可見,cyclinD1的陽(yáng)性表達(dá)為細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)棕黃色產(chǎn)物。A組陽(yáng)性數(shù)為45±2,B組為77±1.5。B組與A組比較,差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)果表明,應(yīng)用PPARC激動(dòng)劑酪里達(dá)唑后可抑制肺癌裸鼠模型中cyclinD1的表達(dá)。推測(cè)酪里達(dá)唑通過(guò)激活PPARC可能參與CDKs的正調(diào)控因子,即cyclinD1水平下調(diào)的過(guò)程。

5.PPARC和p21的Westernblot定量分析:PPARC的Westernblot定量分析發(fā)現(xiàn),25Lmol/L酪里達(dá)唑組、50Lmol/L酪里達(dá)唑組、100Lmol/L酪里達(dá)唑組的含量分別是A549組(13.4±1.7)的2.1倍、3.6倍和4.7倍。結(jié)果表明,PPARC隨酪里達(dá)唑作用濃度的增加,表達(dá)加強(qiáng)。100Lmol/L酪里達(dá)唑作用96h、72h和48h組的含量分別是100Lmol/L酪里達(dá)唑作用24h組的4.6倍、3.5倍和2.0倍。

結(jié)果表明,PPARC隨酪里達(dá)唑作用時(shí)間的延長(zhǎng),表達(dá)增加,證實(shí)酪里達(dá)唑是PPARC的有效配體,PPARC表達(dá)與酪里達(dá)唑存在濃度和時(shí)間依賴性。p21的Westernblot定量分析發(fā)現(xiàn),B組(39.8±2.0)的含量是A組(15.4±1.5)的2.6倍,差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)果表明,B組p21的含量明顯高于A組,推測(cè)酪里達(dá)唑通過(guò)激活PPARC可能參與CDKs的負(fù)調(diào)控因子,即p21蛋白表達(dá)量上調(diào)的過(guò)程。

6.酪里達(dá)唑可降低肺動(dòng)脈高壓大鼠的平均肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力，增加心輸出量，改善肺血管重構(gòu)和右心室肥厚，通過(guò)增加PPARγ蛋白表達(dá)治療肺動(dòng)脈高壓。

制備^[2]

方法一：在六氫吡啶作用下,對(duì)羥基苯甲醛和2,4-噻唑烷二酮縮合生成5-[(4-羥苯基)亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮,經(jīng)鈀炭催化氫化還原生成5-[(4-羥苯基)甲基]-2,4-噻唑烷二酮,再和氫氧化鉀反應(yīng)生成相應(yīng)的鉀鹽,然后與5-乙基-2-羥乙基吡啶和甲基磺酰氯反應(yīng)得到的磺酸酯作用生成酪里達(dá)唑,最后用鹽酸酸化得到其鹽酸鹽.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和IR確證。

主要參考資料

[1]張惠蘭, 張珍祥, & 徐永健. (2004). 酪里達(dá)唑抑制人肺癌a549細(xì)胞增殖活性的實(shí)驗(yàn)研究. 中華腫瘤雜志, 26(9), 531-534.

[2] 王命基, 劉志勇, 陸獻(xiàn)成, & 張運(yùn)生. (2007). Ppar-γ激動(dòng)劑酪里達(dá)唑?qū)Υ笫笮募∪毖俟嘧p傷保護(hù)作用的研究. 現(xiàn)代醫(yī)學(xué), 35(5), 344-349.

[3] 劉加軍, 劉文達(dá), 劉曉丹, Prem Raj-Shrestha, 劉培慶, & 黃河清等. (2010). 酪里達(dá)唑通過(guò)pparγ及p38 mapk信號(hào)途徑誘導(dǎo)白血病hl-60細(xì)胞凋亡. 中華醫(yī)學(xué)雜志, 90(32), 2270-2274.