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鎵作為一種診斷和化療藥物有著悠久的歷史。鎵化合物最早應用于臨床是在19世紀60年代末，研究發(fā)現(xiàn)注射到移植腫瘤動物體內(nèi)的放射性檸檬酸鎵(67Galliumcitrate, 67Ga)會集中在腫瘤快速生長的部位。之后的研究在人體內(nèi)也證實了這些發(fā)現(xiàn)，67Ga可以作為腫瘤定位物和親腫瘤掃描劑。在多種惡性腫瘤中評估發(fā)現(xiàn)67Ga對淋巴癌最具診斷價值，可以用來判斷腫塊在治療之后是否存活。67Ga可以被腫瘤吸收，其他的非放射性鎵化合物也能聚集到腫瘤生長部位并且抑制腫瘤的生長。
鎵的藥理性質(zhì)與核半徑、配位化學和電離勢有關(guān)。 Ga3+的八面體離子半徑為0.620Å，而高自旋Fe3+為0.645Å。此外，對于Ga3+和Fe3+，四面體離子半徑分別為0.47Å和0.49Å。 Ga3+的電離勢和電子親和力分別為64eV和30.71eV，而對于高自旋Fe3+，它們分別為54.8eV和30.65eV。這些特征使鎵和鐵有相似性，生物系統(tǒng)可能無法分辨鎵和鐵。外源性鎵在進入胞內(nèi)后可以取代蛋白結(jié)構(gòu)中的鐵。鐵轉(zhuǎn)運蛋白，如轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)和乳鐵蛋白(lactoferrin)，能夠與鎵結(jié)合并輸送到細胞。在pH為7.4和25℃情況下，Ga3+的溶解度約為1mmol/L(98.4%[Ga(OH)4]-，1.6%Ga(OH)3)，而Fe3+溶解度只有10−18mol，因此生理條件下，在少量非蛋白結(jié)合的Ga3+存在的溶液中，僅有極少量的非蛋白結(jié)合的Fe3+，允許鎵替代鐵進行生物學相互作用，但是不可能完全替代Fe3+。鐵對于大多數(shù)微生物的新陳代謝和生長是至關(guān)重要的。病原微生物入侵宿主后，必須從宿主中獲得游離的鐵離子才能滿足正常的生長。許多動物物種，包括人類，利用鐵的可用性作為宿主防御的手段。在宿主體內(nèi)，三價鐵主要與鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，或以鐵蛋白(ferrin)的形式儲存在細胞內(nèi)，或結(jié)合在血紅素(heme)分子，游離Fe3+(＜10-18mol/L)可以忽略不計，從而限制了自身Fe3+進入病原菌。在治療上，利用病原微生物的鐵依賴性抑制了多種細菌性疾病。鎵正是利用細菌對鐵的依賴性發(fā)揮抗菌作用，細胞內(nèi)的鎵通過代替鐵進入必要的蛋白質(zhì)和酶而擾亂鐵代謝。Fe3+還原為Fe2+是許多細胞代謝的關(guān)鍵步驟，因為許多蛋白質(zhì)需要Fe3+作為關(guān)鍵輔助因子。與鐵不同，鎵在生理條件下不能還原，因此不能參與氧化還原反應，最終抑制細菌的基本功能，抑制細菌生長甚至導致細菌死亡。
在迄今為止研究的任何細菌中，鎵的抗菌活性都可以被過量的鐵所抵消。許多含鐵酶參與細菌的關(guān)鍵功能，如DNA合成和修復、蛋白合成、呼吸和氧化應激反應在DNA合成的關(guān)鍵酶—RDR酶(ribonucleoside diphosphate reductase)中，就存在鎵與鐵的競爭。研究證實，鎵是從結(jié)核分枝桿菌中純化出來的RDR酶的有效抑制劑。鎵參與多種代謝途徑，包括Fe3+依賴和獨立的酶，可能對細菌細胞引起多種有害影響?？焖僭鲩L的細胞，如癌細胞和細菌，對鐵的需求最高，同時代謝也最旺盛，因而鎵誘導的代謝對這些細胞殺傷能力最強。鎵是潛在的有效殺菌劑，由于大多數(shù)微生物都需要鐵來存活，作為一種鐵類似物，鎵有可能作為廣譜抗感染藥物發(fā)揮作用。但是鎵的抗菌活性是依賴于對細菌鐵代謝的一般干擾還是對特定的酶或者是細胞通路的抑制，仍然是一個懸而未決的問題。不管作用機制如何，鎵要想發(fā)揮其功能，就必須要進入細菌以達到其分子靶點，因此首先應該探究鎵如何進入細菌內(nèi)。然而鎵被細菌內(nèi)化的方式還不清楚，需要在分子水平上做進一步研究來闡明鎵進入細菌的途徑。鎵在微生物生理學和生物系統(tǒng)中沒有已知的作用，生物無法區(qū)分鐵和鎵，已有研究表明鎵可以和鐵載體結(jié)合，因此最合理的假設(shè)是，鎵利用鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)穿過細菌的細胞膜，而不是通過專門的運輸系統(tǒng)。另外由于胞內(nèi)游離鐵濃度較，細菌難以生存，它們已經(jīng)進化出精致的鐵獲取和吸收機制，即從宿主環(huán)境獲得原本被隔離的鐵。
細菌通過3種主要機制來攝取鐵，分別是基于鐵載體的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)、基于血紅素的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)和基于轉(zhuǎn)鐵蛋白與乳鐵蛋白受體的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。大多數(shù)微生物都有冗余的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，所以一個成功的鎵類抗菌藥物開發(fā)策略將取決于鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)目標的選擇和合理的分子設(shè)計。目前在抗菌方面研究的鎵制劑都由鎵和配體構(gòu)成，配體一方面通過與鎵形成配合物阻止氫氧化鎵不溶物的形成，提高鎵的生物利用度；另一方面通過不同的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)增大細菌對鎵的吸收。簡單的鎵鹽，如硝酸鎵、麥芽酚鎵，簡單的鎵鐵載體復合物，如檸檬酸鎵，都表現(xiàn)出良好的抗菌活性。目前研究人員正在利用致病性細菌和真菌產(chǎn)生的鐵載體和血紅素的結(jié)構(gòu)特征合成新的鎵配合物，靶向目標病原體。比如，檸檬酸鎵被發(fā)現(xiàn)對許多細菌物種，包括大腸埃希菌具有抑制作用，但其對大腸埃希菌的抑制效果并不好，探究其原因可能是檸檬酸介導鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)攝取鎵的能力不足。而原卟啉鎵對大腸埃希菌的MIC小于0.5mg/mL，表明在大腸埃希菌中原卟啉介導的基于血紅素的鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)能更好的吸收鎵。而缺乏血紅素參與鐵轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的革蘭陰性菌，如鼠傷寒沙門菌(Salmonella typhimurium)，則對原卟啉鎵有耐藥性。在分子水平上，還需要進一步的研究來闡明鎵抑制細菌生長和導致細菌死亡的機制。一個有效獲取鎵作用機制的方法是篩選出鎵耐受的變異體，尋找突變位點，然后通過組學技術(shù)和功能鑒定進行分析。研究人員利用轉(zhuǎn)座子誘變和自發(fā)突變篩選出對硝酸鎵耐藥的銅綠假單胞菌，通過連續(xù)傳代獲得一株MIC增加12倍的自發(fā)突變的銅綠假單胞菌。基因組測序揭示64個突變位點，這些突變位點的基因大部分涉及代謝、膜運輸、細胞分裂、 DNA重組修復、信號轉(zhuǎn)導、鐵載體和吩嗪的合成。該研究發(fā)現(xiàn)了一些參與鎵適應和抵抗的細胞過程，表明鎵在細菌細胞中可能具有多個作用靶點，但是仍未明確其基因調(diào)控的分子機制。
[1]呂毅華, 李昕, 劉周,等. 鎵在抗菌方面的研究進展[J]. 中國抗生素雜志, 2018, 043(004):394-400.