742-20-1 / 環(huán)戊噻嗪的作用

背景及概述^[1][2]

環(huán)戊噻嗪具有抗利尿作用，能減少尿崩癥病人的尿量。毒理學小鼠及大鼠靜脈注射環(huán)戊噻嗪，半數(shù)致死量LD50分別為232mg/kg、142mg/kg。

現(xiàn)有環(huán)戊噻嗪的合成方法,以環(huán)戊醇和丙二酸二乙醋為起始原料,經(jīng)縮合,水解,脫羧,還原（3000℃高溫條件下）,環(huán)合六步反應(yīng)制得。由于環(huán)戊基乙醛性質(zhì)不穩(wěn)定,易被重新氧化成酸，其反應(yīng)收率低且反應(yīng)不易控制。文獻報道有將羧酸與乙二胺反應(yīng)生成烷基-2-咪哇琳,或羧酸甲胺溶液中,形成亞胺,或可以將羧酸轉(zhuǎn)化成酸氯，再經(jīng)進一步反應(yīng)得醛,這些方法都存在溶劑與產(chǎn)物沸點接近難以分離貴金屬鏗的使用有害氣體釋放等缺點,不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

理化性質(zhì)^[1]

環(huán)戊噻嗪為中效利尿藥，比氫氯噻嗪效價高100倍，其化學名稱為3-環(huán)戊甲基-6-氯-3，4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺1,1-二氧化物結(jié)構(gòu)式為：

環(huán)戊噻嗪適用于多種類型的水腫及高血壓病人，亦可用于尿崩癥?？梢种颇I小管髓袢升支皮質(zhì)部和遠曲小管對Na+和Cl-的重吸收，從而發(fā)揮利尿作用。本品還具有降壓作用，用藥早期由于利尿，降低血容量而降壓，用藥后期體內(nèi)輕度失鈉，小動脈壁細胞低鈉，通過Na+-Ca2+交換機制使細胞內(nèi)Ca2+量減少，血管對縮血管物質(zhì)的反應(yīng)性降低，而致血管舒張，血壓下降。本品還具有增強其它降壓藥的降壓作用及在尿崩癥患者，本品具有抗利尿作用，能減少尿崩癥病人的尿量。長期或較大劑量服用者應(yīng)注意補充鉀鹽或與補鉀利尿劑合用，以防低血鉀。目前已有環(huán)戊噻嗪片劑上市。

應(yīng)用^[3]

環(huán)戊噻嗪通過抑制髓撐上升支粗段皮質(zhì)部和遠曲小管鈉離子和氯離子協(xié)轉(zhuǎn)運,使原尿鈉離子重吸收減少而發(fā)揮利尿的作用。環(huán)戊噻嗪常用于高血壓癥,高血壓能夠?qū)е履X動脈硬化、腦梗塞、腦溢血、腎動脈硬化甚至會引發(fā)尿毒癥。

不良反應(yīng)

服用環(huán)戊噻嗪偶發(fā)紫癜、光敏性皮炎、粒細胞減少、甲狀腺機能亢進、膽汁郁積性肝炎、壞死性脈管炎和急性胰腺炎等。

禁忌

1.重癥肝硬化、肝昏迷，腎功能不全者禁用。2.對本品成份過敏者禁用。

注意事項

1.本品應(yīng)吞服，不得咬碎。2.服藥后大便排出的白色物質(zhì)為不能吸收的殘存控釋輔料。3.肝功能減退、高脂血癥、糖尿病、痛風患者慎用。4.應(yīng)密切隨訪血鉀。

藥物相互作用

1.與其它抗高血壓藥同用可增強療效，減少不良反應(yīng)。2.抗膽堿能藥物能加重口服鉀鹽尤其是氯化鉀的胃腸道刺激作用。3.非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥加重口服鉀鹽的胃腸道反應(yīng)。4.肝素能抑制醛固酮的合成，尿鉀排泄減少，合用時易發(fā)生高鉀血癥；此外，肝素可使胃腸道出血機會增多。

制備^[2]

1.化合物(5)的合成

將乙醇鈉加人到無水乙醇中，滴加丙二酸二乙醋生成灰白色絮狀物，加熱,控溫、45℃,攪拌4.5小時,滴加嗅代環(huán)戊烷，加熱,控溫75℃,攪拌8.5小時,降至室溫,抽濾,濾液減壓濃縮,回收乙醇。水洗，去水層,有機層為紅色液體（6），將氫氧化鈉溶于水中,加熱,升溫至85℃,滴加化合物(6),加熱至95℃,待無液體流出,停止加熱,降至室溫，滴加濃鹽酸,攪拌6小時。抽濾,干燥,得到灰白色固體（5)

2.化合物(4)的合成

將化合物(5),加熱至200~220℃，反應(yīng)30分鐘，降至室溫,抽濾,濾渣用二氯甲烷洗滌,二氯甲烷洗滌液濃縮與濾液合并得到黑色液體，減壓蒸餾收集餾分得化合物(4)。

3.化合物(3)的合成

將硼氫化鈉加人到THF中,外置冰浴,攪拌下,緩慢滴加化合物（4），滴加完畢，冷卻至0~5℃,緩慢滴加含濃硫酸的THF溶液,控溫0~5℃,滴加完畢,緩慢升至室溫,攪拌12小時，待反應(yīng)完畢，冷卻,降溫至-10C,滴加甲醇,滴加6mol/L的鹽酸,調(diào)節(jié)pH=2.0,攪拌4小時，濃縮,除去THF,加入二氯甲烷,抽濾,除去不溶物,濾液分液,水層用二氯甲烷萃取,合并有機層,分別用5%氫氧化鈉溶液,水洗至中性,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥過夜,過濾,濃縮,得淺黃色液體,減壓蒸餾,收集餾分得化合物(3)。

4.化合物(2)的合成

將PCC溶解于二氯甲烷中,然后加入硅藻土，在室溫下,滴加含化合物(3)的二氯甲烷溶液,滴加完畢,攪拌1h，將二氯甲烷加入到反應(yīng)液中,通過硅膠柱,二氯甲烷洗滌,濾液濃縮得褐色液體,加活性炭，攪拌1小時，減壓蒸餾,收集餾分,得化合物(2)。

5.環(huán)戊噻嗪化合物(l)的合成

依次加入乙醇,4mol/L鹽酸,混合均勻,再分別加入精磺胺,化合物(2),室溫反應(yīng)1.5小時抽濾,濾餅干燥后,乙醇水重結(jié)晶,得白色固體環(huán)戊噻嗪(1)。

主要參考資料

[1]曹金, 張洪強, & 韓靜. (2011). 環(huán)戊噻嗪的合成工藝改進. 化學研究, 22(5), 38-40.

[2] 徐小燕, & 孫曉娟. (1998). 紫外分光光度比吸收系數(shù)法測定環(huán)戊噻嗪. 常州大學學報(自然科學版)(2), 20-22.

[3] 孫萬鑫, & 連媛子. (2012). 環(huán)戊噻嗪的合成工藝改進. 科學技術(shù)創(chuàng)新(17), 30-30.