74011-58-8 / 依諾沙星的說明書

背景及概述^[1][2]

依諾沙星（ENX）為第三代喹諾酮類廣譜抗菌藥，由日本制藥株式會社于1986年研發(fā)上市；國內(nèi)由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所與武漢制藥廠(現(xiàn)為遠大醫(yī)藥(中國)有限公司)合作開發(fā)，于1989年在國內(nèi)批準生產(chǎn)上市。該藥在臨床上具有廣譜抗菌作用，不良反應(yīng)主要為中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用、胃腸道反應(yīng)以及光敏化的過敏性反應(yīng)等。

依諾沙星是具廣譜抗菌作用，尤其對需氧革蘭氏陰性桿菌抗菌活性高，對腸桿菌科的大部分細菌具良好抗菌作用；對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、產(chǎn)酶流感嗜血桿菌和莫拉菌屬均具有高強度抗感染活性，對銅綠假單孢菌等假單孢菌屬的大多數(shù)菌株具有抗菌作用。本品對甲氧西林敏感葡萄球菌具抗菌活性，對肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和糞腸球菌僅具中等抗菌活性。對沙眼衣原體、支原體、軍團菌具良好抗微生物作用。

對結(jié)核桿菌和非典型分枝桿菌也具有抗菌活性。對厭氧菌的抗菌活性差。依諾沙星為殺菌劑，通過作用于細菌DNA螺旋酶的A單位，抑制DNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細菌死亡。目前本品的上市劑型主要包括膠囊、片劑和水針劑，其中固體制劑生物利用度較低，依諾沙星在水中溶解性很差，溶解后的藥液對光照和高溫均比較敏感。

結(jié)構(gòu)

規(guī)格^[3]

片劑：0.1g，0.2g；膠囊劑：0.1g，0.2g。

用法用量^[3]

口服：每次100～200mg，每日3次。

應(yīng)用^[6]

主要用于敏感菌引起的呼吸道感染，尿道感染，前列腺炎、腸道感染、陰道炎、皮膚軟組織感染、結(jié)腸術(shù)前準備和術(shù)后傷口感染等。

1.呼吸道感染

除肺炎鏈球菌外，ENX 對大部分肺部病原體的抗菌活性都很高。由于ENX 的Vd 大，故能充分滲入肺組織。藥物在呼吸道分泌物中的濃度至少與血藥濃度一樣高，而在運氣管、肺組織中的濃度則可高出血藥濃度的3 倍。ENX 400、600 mg，po，b.i.d.，可獲得高于大部分呼吸道致病菌(包括大多數(shù)綠膿桿菌株，但肺炎鏈球菌除外) 最低抑菌濃度(MIC) 的血藥濃度。ENX 與Ceftazidime 對照治療G- 菌性肺炎，兩組臨床治療和細菌學(xué)檢查效果相似，均令人滿意。ENX 對支原體、衣原體引起的呼吸道感染及軍團病亦有效。

2.胃腸道感染

ENX 可用于治療霍亂、旅游者腹瀉及痢疾桿菌、沙門菌屬等敏感菌引起胃腸道感染。1/64~1/2 和1/256~1/2 MIC的ENX 可分別明顯抑制金黃色葡萄球菌和大腸桿菌在腸道上皮細胞的粘附作用，ENX 400 mg，po，b.i.d.×10~14 d 治療39 例血或骨髓培養(yǎng)陽性的傷寒、副傷寒患者，治愈率高達100.0%，雖然其中有23 株和16 株分別為磺胺甲惡唑(TMPSMZ)和氨芐西林、氯霉素、TMP-SMZ 附藥有學(xué)者亦報道，ENX 對傷寒的治愈率為100%，且在3 個月內(nèi)未見復(fù)發(fā)或帶菌。需氧培養(yǎng)的大腸桿菌對ENX 非常敏感，而厭氧培養(yǎng)的大腸桿菌對至少增加4 倍量的ENX 始可達到同樣的敏感度。ENX 對細菌性痢疾的治愈率為99.1%，高于慶大霉素、氨芐西林、氯霉素和TMP-SMZ。

3.泌尿生殖系感染

細菌粘附是感染的第一步，1/128~1/2 MIC 的ENX 可明顯抑制大腸桿菌在尿道上皮細胞的粘附作用。ENX 對從265 例和134 例患者有尿道多種細菌感染的泌尿科住院患者體內(nèi)分享的G- 和G+ 菌的MIC，分別為0.03~4.00 mg/L 0.25~16.00 mg/L(1 菌株G+ 菌和2 株鏈球菌除外)、4.00 mg/L 和8.00 mg/L。ENX 對這些致病菌的抑制率分別為90.3% 和98.0%?？诜﨓NX 后在血清、尿液、前列腺組織、腎、腎周脂肪和肌均可達到很高的藥物濃度，其值常高出ENX 對95.0% 的包括大腸肝菌、綠膿桿菌、克雷白桿菌屬、變形桿菌屬、腸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌和腐生葡萄球菌等常見尿道病原菌的MIC。

非對照試驗結(jié)果顯示，口服ENX 治療尿道感染有94.0%~100.0% 和82.0%~100.0% 的患者分別獲得滿意的臨治愈(或癥狀改善) 和細菌學(xué)結(jié)果。在許多難治性感染研究中，ENX 可分別獲得92.0%~100.0% 和89.0%~100.0% 的臨床和細菌學(xué)結(jié)果。相關(guān)學(xué)者用ENX200 mg/12 h×3 d 與頭孢呋新125 mg/12 h×7 d 對照治療有反復(fù)尿道感染史的患者，兩組臨床和細菌學(xué)治愈率相差別均無顯著性，而ENX 緩解急性尿道感染癥狀明顯早于頭孢呋新。在連續(xù)3 個月內(nèi)，以ENX300 mg/12 h×10 d 3 個療程治療50 例前列腺腫瘤患者的無癥狀性菌尿，治愈率87.75%，治療期中未發(fā)現(xiàn)藥物副作用。

奈瑟淋球菌對ENX 非常敏感(MIC 為0.03 mg/L)，單劑口服400mg 治療此種細菌所致無合并感染的男、女泌尿生殖系感染可達97.35%~100.00% 的細菌根除率，與頭孢曲松25 mg 單劑肌內(nèi)注射對照治療的療效非常相近。ENX 單劑400 mg口服可安全有效地治療包括產(chǎn)生青霉素酶在內(nèi)的奈瑟淋球菌引起的肛門、生殖器感染。還有學(xué)者用ENX 400 mg，po，b.i.d.，于月經(jīng)周期第1 天開始連續(xù)用藥12 d 治療沙眼衣原體引起的20 例女性泌尿生殖系感染，于治療后28~30 d 培養(yǎng)尿道、子宮頸內(nèi)拭子及子宮內(nèi)膜標本均為陰性。

4.皮膚、軟組織和骨、關(guān)節(jié)感染

ENX 可用于對常規(guī)治療無效的細菌性骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎及皮膚、皮膚結(jié)構(gòu)和軟組織感染。ENX 在骨組織中的濃度明顯高于血藥濃度。滲入皮膚和水皰液中的藥物濃度也很高。多中心隨機雙盲試驗比較ENX 400 mg，po，b.i.d. 和頭孢氨芐500 mg，po，b.i.d. 用于皮膚或皮膚結(jié)構(gòu)感染分別獲得92.0% 和99.0% 的臨床效果，兩組細菌學(xué)檢查結(jié)果統(tǒng)計學(xué)差別不顯著。

5.其他感染

ENX 對眼科、耳、鼻、喉科、膽道、外科及婦產(chǎn)科感染均相當有效，亦可用于一些難治性感染如敗血癥、醫(yī)院感染性肺炎、中性白細胞減少患者的不明原因發(fā)熱等。相關(guān)學(xué)者用ENX 400 mg，po，b.i.d. 對62 例成人急性非淋巴細胞性病血患者預(yù)防感染獲得滿意的臨床效果?？诜﨓NX 400 mg 后，能快速滲入長期持續(xù)罹患中耳炎患者的中耳滲出物(MEE)中，且藥物在MEE 中的消除較慢，用藥后1~6 hMEE 中可維持平均0.6 mg/L 的藥物濃度，此濃度已高于引起慢性中耳炎的大多數(shù)病原菌的MIC。

ENX 雖然較CPFX 和氧氟沙星更易滲入腦脊髓液(CSF) 中，但是在CSF 中仍達不到很高的濃度。由于其廣譜抗菌及對G- 菌的強力殺菌作用，臨床上可考慮用于難治性和對多數(shù)藥物耐藥的病原菌如假單孢菌屬引起的中樞神經(jīng)系感染。然而ENX 對厭氧菌和鏈球菌的抗菌活性差，單獨用于治療腦膿腫是不可靠的。

藥理作用^[3]

本品對革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌及其他沙門桿菌、流感桿菌、淋球菌、綠膿桿菌有較強的抗菌作用。對革蘭氏陽性菌如金葡菌、肺炎球菌、鏈球菌以及彎曲桿菌有良好的抗菌作用。體內(nèi)抗菌作用比諾氟沙星強2～9倍。

藥代動力學(xué)^[3]

本品口服吸收完全，血藥濃度高，口服后1～2小時血藥濃度可達1～4mg/L，在多數(shù)器官和組織中可達治療濃度。本品主要由腎排泄，24小時可排出口服藥量的60%，t_1/23.4～6.7小時。

不良反應(yīng)^[4]

不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要表現(xiàn)為過敏性反應(yīng)，如瘙癢、皮疹等。消化系統(tǒng)癥狀，有惡心、嘔吐、腹瀉、腹部不適。頭痛，頭昏，失眠，疲倦。偶發(fā)一過性ALT、BUN或白細胞降低。

禁忌^[5]

對本品及氟喹諾酮類藥過敏、缺乏葡萄糖－6－磷酸脫氫酶的患者禁用。

注意事項^[4]

對本品過敏者、小兒、孕婦、哺乳期婦女不宜使用；腎功能減退者、曾患癲癇等痙攣性疾病的病人、嚴重腦血管硬化和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者應(yīng)慎用。

藥物相互作用^[5]

1．尿堿化劑可減低本品在尿中的溶解度，導(dǎo)致結(jié)晶尿和腎毒性。

2．本品與茶堿類合用時可能由于與細胞色素P450結(jié)合部位的競爭性抑制，導(dǎo)致茶堿類的肝消除明顯減少，血消除半衰期(t1/2β)延長，血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀，如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動、抽搐、心悸等，應(yīng)避免合用，不能避免時應(yīng)測定茶堿類血藥濃度并調(diào)整劑量。

3．環(huán)孢素與本品合用時，其血藥濃度升高，必須監(jiān)測環(huán)孢素血濃度，并調(diào)整劑量。

4．本品與抗凝藥華法林合用時可增強后者的抗凝作用，故應(yīng)避免二者合用。不能避免時應(yīng)嚴密監(jiān)測患者的凝血酶原時間，并調(diào)整劑量。

5．丙磺舒可減少本品自腎小管分泌約50％，合用時可因本品血濃度增高產(chǎn)生毒性。

6．本品干擾咖啡因的代謝，從而導(dǎo)致咖啡因消除減少，血消除半衰期(t1/2β)延長，并可能產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性．故應(yīng)避免二者合用。不能避免時應(yīng)嚴密監(jiān)測患者咖啡因的血藥濃度并調(diào)整劑量。

7．含鋁、鎂的制酸藥可減少本品的口服吸收，不宜合用。

8．本品與非甾體類抗炎藥芬布芬合用時，偶有抽搐發(fā)生，因此不宜與芬布芬合用。

主要參考資料

[1] CN200710014363.0.一種依諾沙星凍干粉針組方及其制備工藝

[2] 吳宏偉, 黃婧, 黃賜煌, 等. 國內(nèi)依諾沙星片質(zhì)量研究[J]. 中國抗生素雜志, 2015, 40(12): 948-953.

[3] 最新全科醫(yī)師用藥手冊

[4] 依諾沙星片說明書

[5] 常用新藥手冊

[6] 張世德. 依諾沙星的臨床用途[J]. 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用, 2015, 9(15): 277-278.