7327-87-9 / 硫酸雙肼屈嗪

【背景及概述】^[1][2]

高血壓主要是由于人體高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)障礙引起大腦皮層及皮層下血管運(yùn)動(dòng)運(yùn)動(dòng)食品神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致全身小動(dòng)脈痙攣，產(chǎn)生動(dòng)脈壓增高而起。繼而腎血管痙攣而造成腎缺血，引起一系列體液變化，人體內(nèi)分泌液參與這一復(fù)雜的反應(yīng)過(guò)程，造成全身內(nèi)分泌液的減少和流失，從而逐漸促成全身小動(dòng)脈的硬化。這些病變部位又可向大腦皮層發(fā)出病理性沖動(dòng)，使皮層功能紊亂，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致了疾病慢性逐步加重的過(guò)程。高血壓是目前最為流行的心血管疾病，同時(shí)它也是導(dǎo)致冠心病、腦卒中、充血性心力衰竭和腎功能障礙的最主要因素，發(fā)病率和死亡率已超過(guò)腫瘤性疾病并躍居第一。高血壓病的特點(diǎn)是一次得病，終身用藥。研究人員完成全球首份高血壓狀況報(bào)告，向世人提出警示，患這一傳統(tǒng)疾病的人數(shù)正在全球呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，目前已達(dá)10億人，如不采取有效措施，年之前，患者人數(shù)將再增加5億。高血壓的現(xiàn)代治療藥物主要有六大類，包括血管平滑肌擴(kuò)張藥，利尿降壓藥，鈣拮抗劑，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥，'腎上腺素受體阻斷藥，血管緊張素受體拮抗劑等。

雙肼屈嗪又名雙肼苯噠嗪，血壓達(dá)靜，雙肼酞嗪，Nepresol，Nepresolin，是一種血管平滑肌擴(kuò)張藥。硫酸雙肼屈嗪是一種治療高血壓的藥物，在上世紀(jì)年代就已經(jīng)用于臨床試驗(yàn)，與肼屈嗪作用相似，其特點(diǎn)是藥效持久，長(zhǎng)期服用可出現(xiàn)不良反應(yīng)，其應(yīng)用受到一定限制。但是近年來(lái)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)硫酸雙肼屈嗪與利血平或氯噻嗪類藥物合用，可降低利血平等的用量，并可避免引起對(duì)硫酸雙肼屈嗪的耐藥性，亦可與阻斷劑合用，對(duì)降壓起協(xié)同作用，并能互相抵消副作用，因此近年來(lái)又被重視使用。

【結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)】^[2]

硫酸雙肼屈嗪分子式C₈H₁₀N₆·H₂SO₄· 2.5H₂O，分子量333.30，常用硫酸鹽為白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)水物為黃色粉末，無(wú)臭，味微苦。略溶于沸水，微溶于水或乙醇。結(jié)構(gòu)如下：

【規(guī)格】^[2]

1. 硫酸雙肼屈嗪片劑：10mg、25mg、50mg。

2. 復(fù)方雙肼屈嗪片：每片含無(wú) 水硫酸雙肼屈嗪10mg、氫氯噻嗪 12.5mg利血平0.1mg?？诜好?次1片，每日2～4次。

3. 復(fù)方羅布麻片（復(fù)方降壓寧片）：每片含羅布麻葉煎劑干粉 87mg，野菊花滲濾干粉28.5mg，硫酸胍乙啶1.3mg，氫氯噻嗪、硫酸雙胼屈嗪各1.6mg，鹽酸異丙嗪1.05mg，氯氮?1mg，維生素 B₁和B₆各0.5mg，右旋泛酸鈣 0.25mg，三硅酸鎂15mg。本品降壓作用緩和，能改善高血壓癥狀，使頭痛、頭暈、肢麻等癥狀消失。臨床用于輕、中度高血壓?？诜好看?～2片，每日3次，維持量每次1片，每日3次。有慢性潰瘍、慢性鼻炎和抑郁癥的高血壓患者也可用。

【用法用量】^[2]

口服：每次 12.5～25mg，每日2～3次。

【適應(yīng)癥】^[2]

硫酸雙肼屈嗪為周圍血管擴(kuò)張藥，作用機(jī)理與肼苯達(dá)嗪相似，作用較緩慢而持久。常與利血平制成復(fù)方制劑如安達(dá)血平，用于輕、中度高血壓。治療I、II期高血壓癥及不宜手術(shù)治療的腎血管性、腎性高血壓。

【不良反應(yīng)】^[3]

硫酸雙肼屈嗪的不良反應(yīng)常見(jiàn)的有口干、上腹部不適，夜尿多，乏力等現(xiàn)象。較少見(jiàn)的有失眠、嗜睡、惡心、頭暈、便秘等。

【注意事項(xiàng)】 ^[3]

1. 停服硫酸雙肼屈嗪時(shí)需逐漸減量，因少數(shù)患者突然停藥可能出現(xiàn)血壓回升現(xiàn)象。

2. 不適用于嗜鉻細(xì)胞瘤引起的高血壓。

3. 如能配合低鹽飲食，每天5～6 g，可增強(qiáng)和鞏固療效。

4. 老年人對(duì)硫酸雙肼屈嗪降壓作用較為敏感，在服用期間應(yīng)根據(jù)血壓情況適當(dāng)減少服藥劑量或次數(shù)。

【禁忌】^[3]

1.主動(dòng)脈瘤、腦中風(fēng)患者禁用硫酸雙肼屈嗪。

2.嚴(yán)重腎功能障礙患者禁用硫酸雙肼屈嗪。

3.孕婦及哺乳期婦女禁用硫酸雙肼屈嗪。

【藥物相互作用】^[3]

1. 心臟方面癥狀有心悸、心動(dòng)過(guò)速，甚至誘發(fā)心絞痛，因此冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者忌用，與β-受體阻斷劑合用可避免這些副作用。

2. 長(zhǎng)期大量（每日400mg以上）用藥可引起全身性紅斑狼瘡樣綜合征，是一種自身免疫反應(yīng)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛、肌痛、關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱、漿液滲出、狼瘡樣皮疹、脾及淋巴腺腫大，貧血、中性粒細(xì)胞減少等，約有半數(shù)患者血中出現(xiàn)抗核抗體，停藥后能自行痊愈，一般癥狀在停藥后6月內(nèi)消失，但類風(fēng)濕癥狀的持續(xù)時(shí)間可能較久，給腎上腺皮質(zhì)激素能加速消除癥狀。但用藥過(guò)久過(guò)多也可引起死亡，應(yīng)加注意。每日用量在200mg以下，這種不良反應(yīng)很少發(fā)生，慢乙酰化型者血中濃度約為快乙?；驼叩膬杀叮^易引起紅斑狼瘡樣綜合征。

【合成】^[1]

方法1：以酞二腈為原料，與二硫化碳和肼反應(yīng)，再在肼中反應(yīng)得最終產(chǎn)品，反應(yīng)方程式如下：

方法2：以酞二腈為原料，在乙酸和1，4一二氧六環(huán)中與水和肪反應(yīng)得到最終產(chǎn)品，反應(yīng)方程式如下：

方法3：采用苯配為原料，經(jīng)氨解，縮水，硫代，環(huán)化等步驟得到最終反應(yīng)產(chǎn)物，此方法采用的原料為苯配，價(jià)格比酞二睛便宜的多，產(chǎn)率較高，致使生產(chǎn)成本大大降低。步驟操作也非常簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)，有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。反應(yīng)方程式如下：

【主要參考資料】

[1] 于成龍. 鹽酸奧扎格雷, 巰基嘌呤和雙肼屈嗪的合成[D]. 山東大學(xué), 2010.

[2] 任娟清 主編.實(shí)用藥物手冊(cè).濟(jì)南：山東科學(xué)技術(shù)出版社.2012.

[3] 張?？?主編.醫(yī)院常用藥品處方集.南京：東南大學(xué)出版社.2012.