73231-34-2 / 氟洛芬的應(yīng)用

【背景及概述】^[1][2]

隨著氯霉素在食品動物中被禁止使用后，氟洛芬受到了重視，又名氟苯尼考，氟甲砜霉素，英文名為Florfenicol，其化學(xué)名稱是D-蘇式 -1-[4-(甲砜基)基]-2-(二氯-乙酰胺)-3-氟-1-丙醇，是一種化學(xué)合成的氯霉素類廣譜抗 菌藥物。它是動物的專用藥，其毒性低、對環(huán)境污染小。另外一些對氯霉素和甲砜霉素產(chǎn)生耐藥性的菌株對氟洛芬仍然很敏感。

氟洛芬在動物體內(nèi)分布比較廣泛，尤其在腎和肺臟內(nèi)的濃度比較高，可以比較理想的防治畜禽呼吸道和泌尿道感染。氟洛芬的臨床使用范圍很廣，可以用于家畜、家禽和魚類細(xì)菌性感染；豬的胸膜肺炎、黃痢、白??；雞的大腸桿菌病、巴氏桿菌病，還用于治療羊乳腺炎，對革蘭氏陽性菌的最小抑菌濃度為>3.12mg/mL；而對革蘭氏陰性菌而言，則需要更高的藥物濃度。

另外，氟洛芬還可用于治療雞、鴨細(xì)菌性疾病等，都有良好的治療效果。氟洛芬由于其廣譜、高效的特性而廣泛使用于獸因臨床。然而由于臨床使用不當(dāng)，其耐藥菌株的發(fā)生率逐年上升，最近幾年氟洛芬在不少菌群中出現(xiàn)的耐藥性問題已引起了人們的高度重視，相關(guān)的研究報道也不斷出現(xiàn)。用藥時要嚴(yán)格按照規(guī)定，不得濫用以免產(chǎn)生耐藥性。

【應(yīng)用】^[1]

1.對魚疾病的作用

氟洛芬最早應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)，日本用于治療黃尾鰣魚的假結(jié)核性巴氏桿菌病及鏈球菌病，效果顯著，累積死亡率顯著低于非治療對照組分離出的細(xì)菌對氟洛芬較敏感，但對氯霉素、土霉素等藥物有耐藥性。據(jù)報道，氟洛芬在治療劑量時對魚淋巴細(xì)胞的有絲分裂具有抑制作用。還有報道表明，氟洛芬在40 g/mL時能降低魚T、B淋巴細(xì)胞的增殖，但正常劑量時沒有影響。

2.對雞疾病的作用

氟洛芬靜注后在雞體內(nèi)分布快，消除也快。消除半衰期(tl/2 B)為180.80min，分布半衰期(tl/2 d)為41.48min。雞肌注氟洛芬后，吸收迅速，吸收半衰期(tl/2ka)為11.97min，血藥峰濃度(Cmax)6.79±1.38 g/mL，F(xiàn)為94.53％。表明肌注給藥后，氟洛芬在雞體內(nèi)幾乎完全吸收。人工感染大腸桿菌肉雞以30 mg/kg單劑量給予氟洛芬，研究發(fā)現(xiàn)靜注給藥后，氟洛芬在感染雞體內(nèi)的tl/2 B為(1 18.91±14.17)rain，比健康雞的tl/2 13(161.02±27.31)rain稍有下降；內(nèi)服氟洛芬后，tl/2ka為(25.49±14.04)min，tl/2ke為(104.31±14.55)rain，tmax 為(65.91±26.24)min，Cmax為(7.90±3.00)mg/L，AUC(29.01±6.59)mg/(L·h)。說明內(nèi)服給藥后，氟洛芬在感染雞體內(nèi)具有吸收迅速、消除較快及血藥濃度較高等特點。

畢聰明等用氟洛芬長效制劑治療雞大腸桿菌病的療效試驗結(jié)果表明，氟洛芬長效制劑治愈率和有效率均顯著高于感染對照組和丁胺卡那霉素素對照組。張永強等利用氟洛芬粉劑治療雞金黃色葡萄球菌病，試驗結(jié)果表明，氟洛芬對雞金黃色葡萄球菌感染治療有明顯療效，尤其是對耐甲砜霉素的金黃色葡萄球菌感染仍可選擇氟洛芬。

3.對豬疾病的作用

氟洛芬在治療鏈球菌病和胸膜肺炎的效果比較顯著，用氟洛芬防治豬傳染性胸膜肺炎與鏈球菌混合感染的豬，治療有臨床癥狀患豬的有效率為98.5％。母豬在產(chǎn)前1周和產(chǎn)后1周，在每噸飼料中添加2％氟洛芬1000～1500g+泰樂菌素200～250g，可抑制或清除母豬體內(nèi)豬肺炎支原體的繁殖，降低排菌率，減輕對產(chǎn)房的污染，可防止哺乳仔豬的感染。

【不良反應(yīng)】^[1]

氟洛芬具有毒性低、對環(huán)境污染小、不引起動物再生障礙性貧血等特點，沒有致畸、致癌和致突變作用。據(jù)不完全統(tǒng)計，氯霉素引起再生障礙性貧血的發(fā)生幾率為二萬分之一至十萬分之一。甲砜霉素分子結(jié)構(gòu)中用甲砜基取代了氯霉素芳香苯環(huán)上的硝基，而不表現(xiàn)再生障礙性貧血。氟洛芬是甲砜霉素的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中沒有硝基，所以不引起再生障礙性貧血，使用安全。但氟洛芬的繁殖毒性試驗表明，該藥具有胚胎毒性，能使Fl代雄鼠附皋重量明顯減輕，從而使F2代幼仔的哺乳指標(biāo)和存活率均降低，因此建議妊娠動物禁用，家禽在產(chǎn)蛋期間應(yīng)禁止使用。

【配伍禁忌】^[1]

氟洛芬不宜與大環(huán)內(nèi)酯類、林可胺類及雙萜類半合成抗生素聯(lián)用，合用時可產(chǎn)生拮抗作用。氟洛芬不可與p一內(nèi)酯胺類及氟喹諾酮類聯(lián)合用藥，因本品是抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的速效抑菌劑，后者屬繁殖期速效殺菌劑。在前者作用下，細(xì)菌蛋白質(zhì)合成迅速被抑制，細(xì)菌停止生長繁殖，使后者的殺菌作用減弱。故在治療需要發(fā)揮快速殺菌作用的

【注意事項】^[5]

用本品所配成的制劑可按任意比例與水互溶。所配溶液最好在48h內(nèi)用完。如遇低溫，發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢；或已配好的溶液有氟洛芬沉淀析出，只需略微加溫(不超過45％)，即可全部快速溶解。本品只能作溶劑使用，制作針劑所需的其他程序不可省略?？诜Ｓ萌軇榈S色透明液體，最大可溶氟洛芬15％，建議控制在10％以下。使用時，根據(jù)所需達(dá)到的濃度，稱取一定量的氟洛芬，加入相對應(yīng)數(shù)量的溶劑，充分?jǐn)嚢杈鶆?，即可溶解?/p>

【制備】^[3]

國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)甲砜霉素大多采用對甲砜苯甲醛路線，而氟甲砜霉素一般從中間體 甲砜霉素合成：

其中a)NaSO₃，NaHCO₃；b)CH₃SO₃Na；c)Br₂；d)NH₂CH₂COOH，CuSO₄， NH₄OH；e)EtOH，H₂SO₄；f)酒石酸拆分；g)NaBH₄；h)二氯乙腈，硫酸，氨飽 和的乙丙醇，80℃，2h；i)FPA，THF，100℃，2h；j)乙酸鉀，甲醇，乙丙醇，水，10 h，pH3.5-4.0。

【主要參考資料】

[1] 劉艷平. 淺談氟洛芬在臨床上的應(yīng)用[J]. 畜牧獸醫(yī)科技信息, 2013 (9): 127-128.

[2] 氟洛芬靜注及肌注存雞體內(nèi)藥代動力學(xué)研究

[3] 任洪強；丁麗麗；辛秉清；楊竹莜.氟洛芬生產(chǎn)廢水的處理方法.CN200610097421.6，申請日2006-11-07