73218-79-8 / 鹽酸安普樂定的制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸安普樂定(Apraclonidine hydrochloride)化學(xué)名為2,6-二氯-N′-(咪唑烷 基亞氨基)-1,4-苯二胺鹽酸鹽，系強(qiáng)效降眼內(nèi)壓藥，是α2-腎上腺素能受體激動劑，是可樂定的衍生物。最早由美國Alcon公司開發(fā)，1988年首先在美國獲準(zhǔn)上市，劑型為滴眼劑，規(guī)格 為1.0％，適應(yīng)癥為治療和預(yù)防青光眼及各種眼科手術(shù)后引起的眼內(nèi)壓升高如白內(nèi)障手術(shù)、 氬激光小梁切除術(shù)、虹膜切除術(shù)和后囊切除術(shù)等，臨床療效顯著副作用小。

1993年，美國FDA 批準(zhǔn)安普樂定0.5％的滴眼液，2次/日，用于青光眼的治療，包括其它藥物不能控制眼內(nèi)壓 的青光眼，不能耐受β-受體阻斷劑或者縮瞳藥和最大藥物限量治療仍未能控制眼內(nèi)壓的青 光眼，以及需要或者希望推遲急性青光眼手術(shù)者，合用β-受體阻滯劑治療單用β-受體阻滯 劑不能有效控制眼內(nèi)壓的青光眼。目前安普樂定已在美國、加拿大、英國、芬蘭、法國等許多 國家上市，此藥收載于美國37版藥典。

安普樂定具有較強(qiáng)的α2-腎上腺素能受體的作用，通過激活眼內(nèi)α2-腎上腺素能受 體，降低眼內(nèi)壓。本品血腦屏障通透率低，中樞和心血管作用弱，全身性副作用低且無明顯 擴(kuò)瞳作用，因而有很好的應(yīng)用前景，其是治療激光手術(shù)所引起的眼內(nèi)壓升高的特效藥物。早期的研究表明，安普樂定降低眼壓的方式是減少房水生成。因此,對房水排出通道有阻塞的 病例或房水排出易度減低的病例特別有效。

制備^[1]

一種α2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定的制備方法，包括：

(1)將2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐混合，加熱至70-80℃，攪拌反應(yīng)1-20h，反應(yīng)畢后，重結(jié)晶，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；其中2,6-二氯-4-硝基苯 胺、甲酸和乙酸酐的摩爾比為0.5-1:3.5-8:3.5-8；

(2)將上述N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺與硫酰氯、二氯亞砜攪拌回流反應(yīng)1-10h，得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)二氯碳酰胺，然后滴加至乙二胺和三乙胺的乙酸乙酯溶液中，5-8℃條件下，攪拌反應(yīng)1～10小時，制得2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑 啉；其中N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺、硫酰氯、二氯亞砜的摩爾比為0.2-0.5:0.4- 0.8:0.9-2；乙二胺、三乙胺、乙酸乙酯的比例關(guān)系為：0.2-0.5mol：0.4-0.8mol:300-700ml；

將2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉溶于溶劑中，加入還原劑，然后向反應(yīng)液中加入鹽酸，攪拌回流1～5小時，制得鹽酸安普樂定，其中2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯 胺基)-2-咪唑啉和還原劑的摩爾比為1.0:1.0～10.0。本發(fā)明總收率達(dá)35％。

本發(fā)明以2,6-二氯-4-硝基苯胺、甲酸和乙酸酐等為反應(yīng)起始原料，進(jìn)行甲?；磻?yīng)得到N-(2,6-二氯-4-硝基苯基)甲酰胺；而后經(jīng)氯化、環(huán)合得到2-(2’,6’-二氯-4’-硝基 苯胺基)-2-咪唑啉，最后用水合肼將2-(2’,6’-二氯-4’-硝基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基還 原，制得鹽酸安普樂定(1)，總收率達(dá)45％。其中用水合肼作為還原劑2-(2’,6’-二氯-4’-硝 基苯胺基)-2-咪唑啉中硝基還原為首次報道，對亞胺鍵未見影響，該步收率達(dá)80％以上。

制劑^[2]

鹽酸安普樂定在水中的溶解度較低，其溶解度僅為略溶于水。而且它對光、熱不穩(wěn)定， 嚴(yán)重的影響了其臨床應(yīng)用。歐洲專利0081924A1中提供的鹽酸安普樂定制劑的配方中有苯 扎氯銨(Benzalkonium chloride)。苯扎氯銨是防腐劑，可引起變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎、視力 減退等不良反應(yīng)，不適宜用于眼科用藥。CN200510008402.7選擇添加了適量的增溶劑來提高鹽酸安普樂定在水中的溶解度，選擇添加了適量的穩(wěn)定劑大大提高了鹽酸安普樂定在水中的穩(wěn)定性，同時，選擇添加了適量的等滲劑來調(diào)節(jié)制劑的滲透壓，以期更加安全適用于臨床用藥。本發(fā)明制劑中沒有添加苯扎氯銨，避免了由此帶來的臨床用藥不安全性。

準(zhǔn)備250g注射用水。先取200g注射用水，加熱至沸騰，加入1.8g鹽酸安普樂定， 2g聚維酮K30，繼續(xù)加熱攪拌使鹽酸安普樂定溶解，加入倍他環(huán)糊精7.5g，加入剩余 50g的注射用水，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至6，加入適量等滲劑氯化鈉至溶液滲透壓在 280～320mOsm/L之間。按液體體積計(jì)算加入0.25g的活性碳，煮沸20分鐘，過濾，灌裝， 100℃滅菌10分鐘，即得。

主要參考資料

[1]CN201410838689.5 一種α2-腎上腺素能受體激動劑鹽酸安普樂定及其制備方法

[2]CN200510008402.7 一種藥物制劑及其制備方法