73183-34-3 / 聯(lián)硼酸頻那醇酯的制備

背景^[1][2]

近年來，Suzuki偶聯(lián)作為實現(xiàn)碳碳鍵直接連接的重要手段已經(jīng)廣泛用在藥物 和液晶材料的合成中。其中，作為偶聯(lián)前體的有機硼酸或硼酸酯化合物的制備已 經(jīng)作了廣泛研究，方法大體分為兩類：1)格氏或鋰試劑與硼化合物反應；2)采用聯(lián)硼酸頻那醇酯與鹵代物直接偶聯(lián)。

前者由于一些基團與格氏或鋰試劑的不兼 容性而限制了使用范圍，為了減少副產(chǎn)物的形成往往需要采用超低溫條件；相比 之下，后者采用金屬鈀進行偶聯(lián)條件溫和，官能團適應性廣而受到廣泛關注。同時，為了進一步降低貴金屬在偶聯(lián)反應中的成本，最近又新發(fā)展出來了采用了更 廉價易得的金屬鎳，金屬鋅等催化體系。所以聯(lián)硼酸頻那醇酯在有機合成中的重 要性越來越高。

目前，聯(lián)硼酸頻那醇酯的合成主要有以下三種：第一種：以頻那醇硼烷為起始原料，在過渡金屬鉑-氧化鋁催化下脫氫偶聯(lián)制備。該方法由于采用貴金屬鉑作催化劑，成本高，不適合放大生產(chǎn)。第二種：以三氯化硼，二甲胺，頻那醇為起始原料，經(jīng)過取代，取代，偶聯(lián)，酯化制備。

該工藝可以從幾十克規(guī)模到百公斤 級規(guī)模。該方法中，二甲胺低沸點，在7℃以上為危險氣體，操作困難，同時在某些國家作為受限化學品列表。因而不適合作為一種通用的放 大方法。第三種：以三溴化硼，二甲胺，頻那醇為起始原料，經(jīng)過取代，偶聯(lián)，酯化 制。該方法中缺點同第二種。因而，為解決現(xiàn)有合成工藝中的缺點，找到一條能夠通用，原料易得并且能 循環(huán)使用，操作簡便，產(chǎn)率高，適合放大生產(chǎn)的合成路線尤為急迫。

應用^[3][2]

聯(lián)硼酸頻那醇酯，是一種醫(yī)藥中間體，其應用舉例如下：

1. 合成一種吲哚類化合物。

包括如下步驟：(1)將鄰硝基苯乙烯或其衍生物、聯(lián)硼酸頻那醇酯、堿和低級飽和一元醇在氮氣氣氛下攪拌反應；(2)將步驟(1)的反應產(chǎn)物冷卻到室溫，再加入乙酸乙酯充分混合，經(jīng)過濾后，再用乙酸乙酯洗滌；(3)旋干步驟(2)所得的物料的有機相中的低級飽和一元醇，過硅膠柱，再用由石油醚和乙酸乙酯組成的洗脫劑淋洗上述硅膠柱，得到純化產(chǎn)物，即所述吲哚類化合物。

本發(fā)明的催化合成方法在中性條件下，利用便宜的聯(lián)硼酸頻那醇酯作為原料，以友好的低級飽和一元醇作為溶劑，通過簡單的操作來獲得吲哚類化合物，原料成本低廉易得，效率高，安全性好，具有廣泛的拓展性和良好的工業(yè)應用前景。

2. 合成一種烷基硼酯化合物。

即以Fe(acac)3（acac=乙酰丙酮基）為單組份催化劑、在金屬鎂的存在下、通過氯代烷烴與聯(lián)硼酸頻那醇酯的交叉偶聯(lián)反應合成烷基硼酯化合物的方法。本發(fā)明提供的合成烷基硼酯化合物的方法既避免了敏感金屬有機試劑和多組份催化劑的使用，又實現(xiàn)了聯(lián)硼酸頻那醇酯的雙邊利用、顯著減少了聯(lián)硼酸頻那醇酯的用量，在溫和條件下可使價廉易得的氯代烷烴參與的偶聯(lián)反應順利進行；與文獻報道的相比，具有更好的原子經(jīng)濟性、相當或更高的催化效率和更廣的底物適用性。

制備^[1]

一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法，采用市場上易得的四氫吡咯與三溴化硼為原料，在縛酸劑三乙胺存在下，得到三取代硼中間體，隨后再與三溴化硼反應得到溴代硼中間體，接著溴代硼中間體在金屬鈉存在下偶聯(lián)得到四氫吡咯取代的聯(lián)硼，最后加入頻那醇反應后得到需要目標產(chǎn)物聯(lián)硼酸頻那醇酯。其中四氫吡咯可以直接循環(huán)利用，三乙胺氫溴酸鹽經(jīng)過簡單中和干燥后也可循環(huán)使用。

具體方法為：

步驟一中，將四氫吡咯、三乙胺與溶劑混合均勻后，冷卻至-15～-10℃，隨后將事先冷卻至同樣溫度的三溴化硼與溶劑的混合液緩慢加入該反應液，整個加入過程控制溫度在-15～0℃，并保持該溫度攪拌1～3小時，檢測反應完畢。過濾掉不溶性固體，濾液(含有三取代硼中間體的產(chǎn)物)直接進入下一步反應。反應方程式如下：

其中：1)反應生成的副產(chǎn)物三乙胺氫溴酸鹽，可以通過加入氫氧化鈉水溶液進行重新游離，得到的三乙胺無需溶劑萃取，直接分層，加入正庚烷脫水后得到三乙胺的甲苯溶液重新進入該步循環(huán)使用。2)反應溶劑為正戊烷，正庚烷和甲苯，優(yōu)先采用正庚烷。3)本步反應外標收率80-89％。

步驟二中，將第一步反應濾液降溫至-10～0℃，開始緩慢通入三溴化硼，整 個加入過程控制溫度在-10～0℃，并保持該溫度攪拌2～5小時，檢測反應完畢。 將反應液控溫50℃以下減壓蒸餾至超過95％以上輕組分去除，隨后降溫后，加入甲苯混合均勻，甲苯溶液(含有溴代硼中間體產(chǎn)物)直接進入下一步反應。反應方程式如下：

其中：1)三取代硼中間體產(chǎn)物與三溴化硼摩爾當量為1∶0.49-0.52。2)反應溶劑為正戊烷，正庚烷和甲苯。3)本步反應收率為85-91％。

步驟三中，將金屬鈉和甲苯加入反應釜，升溫至90～110℃，將金屬鈉先制備成鈉砂。隨后維持溫度在90～110℃之間將第二步配好的反應液緩慢滴入。滴加結束后，升溫至回流繼續(xù)反應5～8小時，此時檢測反應完畢。將反應液降至室溫，加入適量頻那醇將少量未反應的鈉砂淬滅。此時反應液(含有四氫吡咯取代的聯(lián)硼產(chǎn)物)過濾掉不溶性無機鹽后，直接用于下一步反應。反應方程式如下：

其中：1)溴代硼中間體與金屬鈉摩爾當量為1∶1.02-1.15。2)必要時產(chǎn)品采用精餾的方法純化。3)本步收率為70-77％。

步驟四中，將上述反應液加熱到90～105℃，滴加入頻那醇與甲苯的混合物。 滴加過程中，四氫吡咯不斷被蒸餾出來，反應不斷進行。當頻那醇全部加入后，繼續(xù)維持該溫度反應3～5小時中控反應結束。反應液降至室溫后，加入飽和氯化銨溶液調(diào)PH至6～7，飽和食鹽水洗，有機層旋干，加入低極性溶劑打漿后得到產(chǎn)品。反應方程式如下：

其中：1)原料與頻那醇摩爾當量為1∶2.1-2.4。2)反應生成四氫吡咯在反應過程中被蒸餾出來，經(jīng)過扣除溶劑折算含量后 可以直接進入第一步循環(huán)使用。3)粗品打漿采用的低極性溶劑為正庚烷和正己烷，優(yōu)先推薦使用正庚烷。4)必要時，產(chǎn)品需要重結晶以形成更好的晶粒。5)本步收率為78-85％。

主要參考資料

[1] CN201410389387.4一種合成聯(lián)硼酸頻那醇酯的方法

[2] CN201610133645.1一種吲哚類化合物的催化合成方法

[3] CN201711024001.X一種合成烷基硼酯化合物的方法