72558-82-8/頭孢他啶（含碳酸鈉）的藥理作用及作用機(jī)制

【背景及概述】^[1][2][3]

頭孢菌素類(Cephalosporins)是由冠頭孢菌素培養(yǎng)液中提取的頭孢菌素C，經(jīng)改造 側(cè)鏈而得到的一系列半合成抗生素。其優(yōu)點(diǎn)是：抗菌譜廣，對(duì)酸及各種細(xì)菌所產(chǎn)生的β? 內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定。二十世紀(jì)七十年代以來，多種頭孢菌素廣泛應(yīng)用于臨床，為治療細(xì)菌感染，特別對(duì)青霉素類等抗菌藥耐藥的菌株所致感染、院內(nèi)感染和青霉素過敏者感染提供了良好的抗菌品種。它不僅具有類似青霉素的優(yōu)良藥理特點(diǎn)，而且更適合臨床需要，是當(dāng)前開發(fā)較快的一類抗生素，目前已發(fā)展到第四代。在已上市的幾種頭孢菌素中，鎓鹽類頭孢菌素化合物（頭孢他啶、頭孢吡肟、頭孢匹羅）占有舉足輕重的地位。

頭孢他啶是葛蘭素史克公司創(chuàng)制的第三代頭孢菌素中抗綠膿桿 菌作用最強(qiáng)的抗生素，用于敏感革蘭陰性桿菌所示的敗血癥、下呼吸道感染、腹腔和膽道 感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于有多種耐藥革蘭陰性桿菌引起的免 疫缺陷者感染、院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單細(xì)胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為適用。頭孢他啶為第1代頭孢菌素，水溶性不好，臨床應(yīng)用的注射用頭孢他啶中一般含有堿性助溶劑碳酸鈉或L-精氨酸，以便配制成溶液時(shí)，使頭孢他啶結(jié)構(gòu)中酸性基團(tuán)的解離程度增加，親水性增強(qiáng)，因而增強(qiáng)頭孢他啶在水中的溶解度。中國藥典2005年版已收載該品種，但未控制助溶劑的含量。頭孢他啶（含碳酸鈉）加入碳酸鈉量一般約為9%，為控制本品中頭孢他啶的純度，必須知曉碳酸鈉的含量。USP32亦收載頭孢他啶（含碳酸鈉），它利用原子吸收分光光度法測定鈉離子的含量以折算出碳酸鈉的含量。

【適應(yīng)癥】^[4]

頭孢他啶（含碳酸鈉）用于革蘭陰性桿菌所致的肺炎及下呼吸道感染、腹腔內(nèi)和膽道感染、復(fù)雜性尿路感染和嚴(yán)重皮膚軟組織感染等。對(duì)于由多種耐藥革蘭桿菌引起的免疫缺陷者感染、醫(yī)院內(nèi)感染以及革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染尤為合適。

【規(guī)格】^[4]

0.5g，1g

【用法用量】^[4]

靜注或靜滴，成人一次1～ 2g，病重時(shí)可增至一日4g，每日2～3次；小兒一次(30～80)mg/kg，每日2～ 3次。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[5]

頭孢他啶（含碳酸鈉）系第三代頭孢菌素，腸桿菌科細(xì)菌對(duì)本品高度敏感，其抗菌活性較頭孢噻肟稍差，對(duì)銅綠假單胞菌具有良好抗菌作用，為頭孢菌素類中活性最強(qiáng)者；與妥布霉素和阿米卡星聯(lián)用對(duì)多重耐藥的銅綠假單胞菌呈明顯的協(xié)同作用，與頭孢磺啶、美洛西林或哌拉西林對(duì)銅綠假單胞菌和大腸埃希菌可產(chǎn)生協(xié)同或累加作用；嗜肺軍團(tuán)菌對(duì)本品敏感；對(duì)革蘭陽性菌及部分厭氧菌亦有抗菌作用，抗菌活性較頭孢唑啉和頭孢噻肟為低；對(duì)耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌及幽門彎曲菌或難辨梭狀芽胞桿菌無抗菌作用。適用于治療包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種較嚴(yán)重的革蘭陰性桿菌感染。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

頭孢他啶（含碳酸鈉）口服不吸收。注射后，體內(nèi)分布廣。成人單次靜脈滴注和靜脈注射本品1g后，血藥峰濃度(C_max)分別可達(dá)70～ 72μg/mL和120～146μg/mL。消除半衰期(T_1/2β)為1.5～ 2.3小時(shí)。給藥后在多種組織和體液中分布良好，也可透過血-血腦屏障，腦膜有炎癥時(shí)，腦脊液內(nèi)藥物濃度可達(dá)同期血藥濃度17%～30%。血漿蛋白結(jié)合率為5%～23%。頭孢他啶（含碳酸鈉）主要自腎小球?yàn)V過排出，靜脈給藥后24小時(shí)內(nèi)以原形自尿排出給藥量84%～ 97%，膽汁排出量少于給藥量的1%。

【不良反應(yīng)】^[4]

偶見皮疹和胃腸道不適，罕見頭痛、休克、血象改變、肝功能檢驗(yàn)值改變，少尿、蛋白尿；腸道菌群改變引起的口炎、念珠菌病，維生素B、K缺乏癥；大劑量靜注罕見血管痛、血栓靜脈炎。

【聯(lián)合用藥】^[4]

頭孢他啶遇碳酸氫鈉不穩(wěn)定，不可與之配伍；用藥期間及用藥后1周內(nèi)不宜飲酒。

【注意事項(xiàng)】^[5]

1.對(duì)頭孢菌素和本品過敏者禁用。

2.對(duì)青霉素類過敏及有結(jié)腸炎病史者慎用；

3.腎功能不全者可致癲癇發(fā)作增加，應(yīng)減少用藥量；

4.與氨基糖苷類及強(qiáng)力利尿劑同用可致腎損害；

5.可出現(xiàn)抗人球蛋白試驗(yàn)假陽性；不可與萬古霉素配伍。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】^[5]

妊娠、哺乳期婦女慎用。

【合成】

方法1：以7?氨基頭孢烷酸(式2)為初始原料，經(jīng)硅烷化試劑保護(hù)氨基和羧基得式3化合物，與 三甲基硅碘(TMSI)反應(yīng)生成式4化合物，式4化合物與吡啶反應(yīng)生成式5化合物，然后 脫除保護(hù)基經(jīng)萃取、結(jié)晶得頭孢他啶中間體(式1)。

方法2：一種抗菌素頭孢他啶的合成及注射用頭孢他啶的制備方法，以7-ACA為原料，經(jīng)硅烷化、碘代反應(yīng)、加入吡啶、鹽酸和水，得到TA；將頭孢他啶活性酯加入有機(jī)溶劑和無機(jī)溶劑中，得到改造后的新頭孢他啶活性酯；將TA加入改造后的新頭孢他啶活性酯中，加入有機(jī)混合溶劑，三乙胺，再加入酸水、丙酮溶液，得到TC，再經(jīng)過反應(yīng)得到頭孢他啶。具體如下：

1）以頭孢他啶活性酯為原料，加入有機(jī)溶劑、無機(jī)溶劑，控制反應(yīng)溫度，再加入反應(yīng)溶劑，得到改造后的新頭孢他啶活性酯，反應(yīng)的溫度為20℃~25℃，最佳溫度為21℃~22 ℃。

2）將TA（7?PyCA）加入步驟1）中得到的改造后的新頭孢他啶活性酯，然后依 次加入有機(jī)溶劑，三乙胺（作為催化劑），反應(yīng)后再加入酸水、丙酮溶液，過濾、洗滌、干 燥得到TC（頭孢他啶二鹽酸鹽），反應(yīng)的溫度為1℃~10℃，最佳溫度為4℃~5℃。

3）在步驟2）中得到的化合物TC（頭孢他啶二鹽酸鹽）中，調(diào)節(jié)pH值，加入大 孔樹脂，再進(jìn)行洗脫，分離得到頭孢他啶。

【主要參考資料】

[1] 晏菊姣; 付麗娟. 離子色譜法測定注射用頭孢他啶中碳酸鈉的含量.藥物分析雜志, 2010, 7: 1268-1270.

[2] 李鳳俠；王曉艷；單紅賓；王勇進(jìn)；賀俊華；馮憲東；付景龍；王立.頭孢他啶中間體及頭孢他啶的合成方法. CN201110396595.3，申請(qǐng)日2011-12-03

[3] 黃凱；施桂山；史利軍；胡朝新；楊磊.一種抗菌素頭孢他啶的合成、注射用頭孢他啶及其制備方法. CN201210429145.4，申請(qǐng)日2012-10-31

[4] 口腔臨床藥物手冊

[5] 常用新藥精匯手冊