72496-41-4 / 吡柔比星說明書

背景及概述^[1][2]

吡柔比星(THP)，別名吡喃阿霉素，屬于蒽環(huán)類抗生素。吡柔比星抗癌作用的機(jī)理為：在細(xì)胞核迅速嵌入DNA核酸堿基對(duì)間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA 的合成，抑制DNA聚合酶的活性，從而干擾DNA的合成。吡柔比星比阿霉素具有更廣譜更為強(qiáng)烈的抗腫瘤作用，其主要機(jī)制是快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，嵌入DNA的雙螺旋鏈，抑制DNA聚合酶α和β，阻止核酸合成，使腫瘤細(xì)胞中止于G2期，不能進(jìn)行細(xì)胞分裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。吡柔比星的骨髓抑制，心臟毒性，脫發(fā)等毒性反應(yīng)較阿霉素輕。與同類其它蒽環(huán)類藥物多柔比星及表柔 比星相比，對(duì)多數(shù)腫瘤(實(shí)體瘤、血液系統(tǒng)腫瘤)療效基本相當(dāng)。吡柔比星單用、聯(lián)合用藥或結(jié)合手術(shù)治療，適用于多種癌癥的治療，如頭頸部腫瘤、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、子宮癌、急性白血病和惡性淋巴瘤、肝癌、肺癌、胃癌等，是一個(gè)廣譜抗腫瘤藥物。但是一般的吡柔比星制劑 機(jī)體的正常組織和病灶無選擇性，在治療時(shí)，對(duì)正常組織造成傷害，因此普通吡柔比星的主要副作用表現(xiàn)為白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心和嘔吐等癥狀。

制劑^{[1] [3]}

一、脂質(zhì)體凍干劑

CN200910083478.4提供吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法。以下步驟：

1)將下述組合物A或B的有機(jī)溶液與水混合，制備均相溶液；

組合物A：由吡柔比星、磷脂和固醇組成；

組合物B：由鹽酸吡柔比星、磷脂和固醇組成；

2)除去步驟1)中均相溶液中的有機(jī)溶劑，得到脂質(zhì)體混懸液；

3)將步驟2)的脂質(zhì)體混懸液進(jìn)行微射流處理，然后加入凍干支持劑，反復(fù)凍 融后，凍干得到吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑。

本發(fā)明的制備吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑的主要機(jī)理為：首先 將吡柔比星或鹽酸吡柔比星分別與磷脂、固醇溶解在醇水溶液中，借助微射流的高剪切作用，使磷脂、固醇和吡柔比星或鹽酸吡柔比星混合的更加均勻，形成均相溶液；然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下減壓旋蒸去除乙醇，在去除乙醇的同時(shí)，磷脂分子的疏水尾端重新排列，將吡柔比星或鹽酸吡柔比星包裹入脂質(zhì)體中，從而形成亞微米級(jí)的脂質(zhì)體；隨后的微射流可以對(duì)亞微米脂質(zhì)體進(jìn)行整核和重組；最后加入凍干保護(hù)劑，反復(fù)凍融后凍干得到吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑。本發(fā)明的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：工藝簡單、工業(yè)可操作性強(qiáng)、安全性高、重現(xiàn)性較好、所有的制備條件均有固定的參數(shù)控制。

藥理毒理^[2]

本品為半合成的蒽環(huán)類抗癌藥，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對(duì)間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA合成，抑制DNA聚合酶及DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoisomeraseⅡ，TopoⅡ）活性，干擾DNA合成。因本品同時(shí)干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞增殖周期中阻斷細(xì)胞進(jìn)入G1期而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長，故具有較強(qiáng)的抗癌活性。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

本品靜注后迅速吸收，組織分布廣，以脾、肺及腎組織濃度高，心臟內(nèi)較低，有選擇性作用于瘤細(xì)胞的作用。其半衰期（T1/2）明顯低于阿霉素(ADM)。人靜注本品30mg/m²后血漿濃度迅速減少，6~8h后為11ng/ml左右, T1/2 α、β、γ各為0.89min、0.46h及14.2h。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

對(duì)惡性淋巴瘤和急性白血病有較好療效，對(duì)乳腺癌、頭頸部癌、胃癌、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤、及卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌等有效。單用THP的有效率分別為20％～70％。與多種化療藥物如Ara-C、CTX、6-MP、MTX、5-FU、DDP等聯(lián)合應(yīng)用抗癌作用增加。

注意事項(xiàng)^[2]

嚴(yán)格避免注射時(shí)滲漏至血管外，密切監(jiān)測心臟、血象、肝腎功能及繼發(fā)感染等情況。原則上每周期均要進(jìn)行心電圖檢查，對(duì)合并感染、水痘等癥狀的患者應(yīng)慎用本藥，高齡者適當(dāng)減量。溶解本品只能用5％葡萄糖注射液或注射用水，以免pH的原因影響效價(jià)或渾濁。溶解后藥液，即時(shí)用完，室溫下放置不得超過6小時(shí)。

主要參考資料

[1] CN200910083478.4 吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)體凍干劑及其制備方法

[2] 注射用鹽酸吡柔比星說明書

[3] CN200710044137.7 吡柔比星或鹽酸吡柔比星脂質(zhì)納米粒及其制備方法