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米格列醇是一種α?葡糖苷酶抑制劑，主要用于治療II 型糖尿病(即非胰島素依賴型NIDDM)，其功能主要是降低患者餐后血糖水平，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。它是由德國拜耳制藥公司研制開發(fā)的，并由賽諾菲生產上市。米格列醇的發(fā)現過程，首先是于1970年發(fā)現原來作為抗沙門菌篩選獲得的野尻霉素(1966年)具有淀粉酶抑制作用，隨后又發(fā)現微生物產生的1?脫氧野尻霉素具有更強的α?葡糖苷酶抑制作用。從而開始對這類化合物的研究開發(fā)，最終發(fā)現了米格列醇。
CN200710107184.1提供高純度米格列醇的生產方法，能在穩(wěn)定的條件下實施整個生產過程，且經濟實用，安全的高純度米格列醇生產方法。
實施例1
在100L的發(fā)酵罐內，按照以下配方D?山梨醇6.0％；酵母抽提物2.4％；KH2PO44.8％制得成培養(yǎng)基，按體積比10％接種量的培養(yǎng) 基接入米格列醇工程菌株種子，并在通氣量為1:1(vol:vol)，攪拌轉速為300rpm，28℃溫度條件下，實施24?28小時發(fā)酵培養(yǎng)。
實施例2?5
利用上述方法培養(yǎng)得到大量菌株后，將上述發(fā)酵液放入微濾循環(huán) 罐，采用陶瓷微濾膜分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～4.0bar 的流入壓及0～3.5bar的流出壓。期間加入純化水頂洗三次，在保持 菌株活性的情況下能夠有效去除雜質，得到高活性比較純的菌絲體 1、2、3、4。
實施例6?9
利用本發(fā)明中的上述方法得到大量菌株1、2、3、4后，在100L 轉化罐投入溶有N?(2?羥乙基)?葡糖胺的水溶液中進行生物轉化，在 pH6.0，通氣量為1:1.5(vol:vol)，攪拌轉速為400rpm，溫度為28℃的 條件下，確定了轉化配方如下：N?(2?羥乙基)?葡糖胺6.0kg， MgSO4·7H2O2.05kg，通過菌體1、2、3、4分別將N?(2?羥乙基)?葡 糖胺氧化為：6?(2?羥乙基)?氨基?6?脫氧?α?L?山梨呋喃糖，得到轉 化液1、2、3、4。
將上述轉化液1～4分別經過法國達美的陶瓷膜微濾去除菌體，微 濾時分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～4.0bar的流入壓及 0～3.5bar的流出壓，得到微濾液1、2、3、4。
再將上述含有中間體的微濾液1～4分別通過法國達美的超濾膜 超濾，超濾時分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～4.0bar的流入壓及0～3.5bar的流出壓，得到超濾液1、2、3、4。
再將上述超濾液1～4分別通過經過美國OSMONICS的納濾膜濃 縮，納濾時，分別在0℃、10℃、25℃、55℃溫度條件和0～2.0Mpa 的流入壓及0～1.8Mpa的回流壓，得到納濾液1、2、3、4。
最后，將上述納濾液1～4按1％(w/v)的比例分別投入活性炭脫色得到高濃度中間體的溶液1、2、3、4。
實施例10?13
將上述實施例6?9得到的高濃度中間體的溶液1～4分別加入50L 的氫化反應釜中，再分別加入1.0Kg5％的鈀炭，溶解后吸入反應釜，通入氫氣，保持壓力2.0～3.0Mpa開始反應24小時。反應結束后，過濾，回收鈀炭，得到米格列醇濾液1、2、3、4。
實施例14?17
將上述實施例10?13得到的米格列醇濾液1～4用泵分別打入裝有 50L的強酸性陽離子交換樹脂D001、強酸性陽離子交換樹脂JK006、 強酸性陽離子交換樹脂C145、強酸性陽離子交換樹脂C150的離子交 換器中，用400L進行水洗，控制流速20L/hr；再用0.5N的氨水解吸， 控制解吸速度為10L/hr，得到解吸液1、2、3、4。
實施例18?21
將上述實施例14?17得到的含米格列醇產品的解吸液1～4分別吸入20L反應釜中，在真空度?0.094Mpa下減壓濃縮，待濃縮完成后，向剩余的糖漿物中加入10L無水乙醇，攪拌2小時，有大量白色固體 析出，濾出，將其溶解在5L無水甲醇中，加入無水硫酸鎂500g，干燥水分，過濾，母液加入活性炭300g，于50℃脫色10min，過濾， 濾液減壓濃縮至2L左右體積，冷卻至5℃～10℃結晶1～4小時，過 濾得白色晶體，50～70℃干燥15小時，即得到米格列醇晶體1、2、3、 4。其中，米格列醇晶體1為1.37Kg，收率67.5％，HPLC法測含量 為：99.3％；米格列醇晶體2為1.49Kg，收率73.1％，HPLC法測含 量為：99.9％；米格列醇晶體3為1.48Kg，收率72.9％，HPLC法測 含量為：99.6％；米格列醇晶體4為1.02Kg，收率50.2％，HPLC法測含量為：99.0％。
米格列醇單獨使用可以作為配合飲食控制的輔助手段，以改善單純飲食控制不佳的2型糖尿病患者（NIDDM）的血糖控制。如果飲食療法單獨配合米格列醇或者磺酰脲類無法達到滿意的血糖控制效果時，米格列醇也可與磺酰脲類藥物合用。當二者配合使用時，會產生累加效應，這可能是因為二者的作用機制不同。
在2型糖尿病患者治療的開始階段，節(jié)制飲食是首選的治療手段。限制熱量攝取，控制體重對于肥胖糖尿病患者是必須的。單純合理的飲食控制就可控制血糖以及高血糖癥狀，同時也應重視恰當的身體鍛煉。如果這種治療無效，可考慮使用米格列醇。但醫(yī)生和患者都應注意米格列醇是作為配合飲食療法的一種輔助手段而非其替代品，也就是說它不能作為一種避免節(jié)制飲食的方便方法來使用。
[1] CN200710107184.1 高純度米格列醇的生產方法
[2] 米格列醇片說明書