72373-81-0 / 2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯的制備

概述^[1]

2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯是一種醫(yī)藥中間體，可由沒食子酸為原料，經(jīng)甲醇酯化和硫酸二甲酯醚化處理為三甲醚取代的苯甲酸甲酯，再同復(fù)合試劑ZnCl₂/CH₃CH₂COOH作用，可選擇性去甲醚，較高收率得到2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯。

制備方法^[2]

方法一：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，沒食子酸(10g，0.059mL)溶于50mL甲醇中，在攪拌情況下滴入催化量的濃硫酸，回流8 h后，冰鹽浴冷卻下將氫氧化鈉溶液(80 mL，33%)和硫酸二甲酯(60 g)交替滴加進(jìn)反應(yīng)器，滴加完畢，用氫氧化鈉溶液調(diào)至強(qiáng)堿性，升溫至80 ℃繼續(xù)反應(yīng)8h，反應(yīng)完畢以氯仿萃取(40 mL ×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥,薄層檢測(cè)為一單點(diǎn),蒸干溶劑，過短柱子濾去不溶性雜質(zhì)，得白色固體2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯，收率為95%，m. p. 52~54 ℃; M s (n /=): 226M⁺)，211，195，155，125，109；1HNMR (CDCl3)，δ:3. 85(s，3H, -OM e)，3. 88(s，6H , ^-OM e)，3. 92(s，3H，-COoM e)，7. 32(s，2H，-A r-H).

方法二：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將苯甲酸甲酯(11.3 g，0.05 mL），無(wú)水氯化鋅(10.2 g，0.075 mL ), 25 mL丙酸加入反應(yīng)器，強(qiáng)烈攪拌下升溫至回流，2 h后停止加熱，減壓蒸除大部分丙酸，反應(yīng)液倒入100 mL冰水中，以氯仿萃取(40 mL×3)，合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸干溶劑和硅膠柱層析V(硅膠H，石油醚)∶V(乙酸乙酯)=8∶1，得到白色固體2-氟-6-羥基苯甲酸甲酯7.5 g，收率71%，m. p. 58~59 ℃；M s(m /= ): 212M⁺)，198，181，125；1H NMR (CDCl₃)，δ: 3.88(s，6H，^-OM e)，3.92(s，3H，COOM e)，7. 33(s，2H，-A r-H)。

注意事項(xiàng)：

(1)只有氯化鋅與羧酸的復(fù)合才具有選擇性去甲醚化作用，其它金屬鹽不呈現(xiàn)出活性；

(2)羧酸同氯化鋅復(fù)合以丙酸效果最好，低碳鏈羧酸參與反應(yīng)時(shí)活性低，高碳鏈羧酸則副產(chǎn)物增多；

(3)氯化鋅與化合物苯甲酸甲酯的量的最佳配比為15∶1，氯化鋅與丙酸的配比為1∶4較為適宜。

參考資料

[1] Pearl IA. Synthesis of syringaldehyde[J ] J Am Cham Soc , 1948，70(12): 1746～1748

[2] CarollA R，Krauss A S，Taylorw C nstramolecular oxidative coupling of arom atic compounds[J ]A ust J Cham ，1993，46(1): 277～292