72-80-0 / 氯喹那多的抗菌效果怎么樣

【背景及概述】^[1][2]

氯喹那多是化學(xué)合成的廣譜抗菌劑，對接觸性感染的病原體有效，二十世紀(jì)中期上市，可作皮膚外用軟膏、油劑或陰道軟膏的主要抗菌活性成份。由摩納哥Thearmex 藥廠研制生產(chǎn)的普羅雌烯陰道片于19 7 8年首先在法國上市，多年來一直是女性陰道感染治療的一線藥。我國在1997年開始進(jìn)口使用氯喹那多/普羅雌烯陰道片，商品名為可寶凈，北京協(xié)和醫(yī)院、廣東中山醫(yī)科大學(xué)附屬二院等對氯喹那多/普羅雌烯陰道片治療陰道感染作了臨床研究，結(jié)果證明其對廣譜的陰道感染具有顯著的療 效。氯喹那多和普羅雌烯的化合物專利均已失效，氯喹那多/普羅雌烯陰道片均 未在中國申請專利，也不符合來中國申請行政保護(hù)的條件。經(jīng)檢索，未見有氯 喹那多/普羅雌烯陰道膠丸地相關(guān)報道。

【應(yīng)用】^[2][3]

氯喹那多常與普羅雌烯組成復(fù)方制劑使用，除淋球菌感染外，任何原因引起的白帶增多?？咕V較廣，對白色念珠菌、陰道毛滌蟲、陰道加特納菌、大腸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌素、普通變形桿菌均有效，能迅速消滅感染?？蓪殐艏染哂性鰪?qiáng)陰道局部抵抗力的作用，又能有效殺滅致病菌。每日1片，連續(xù)應(yīng)用18天。將已經(jīng)潤濕的片劑放入陰道深部，推薦在晚間應(yīng)用本藥。給藥途徑：陰道給藥。和所有藥物一樣，該產(chǎn)品可導(dǎo)致部分患者的不良反應(yīng)，偶有刺激、瘙癢、過敏反應(yīng)。

氯喹那多/普羅雌烯陰道片中氯喹那多和普羅雌烯具有不同的作用機(jī)理，是一種廣譜抑菌劑和陰道粘膜保護(hù)劑的組合。其作用具有各自的明顯特點(diǎn)，且不會產(chǎn)生相互作用。氯喹那多在處方中的作用機(jī)理為：氯喹那多是一種黃色針狀晶體，略帶刺激性氣味。早在50年代歐洲的許多藥廠對其進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)它具有抗真菌、滴蟲、細(xì)菌(G+和G-)、衣原料和支原體等抗微生物 病原體活性，是一種廣譜抑菌劑。由于其微溶于水，病原體微生物一般通過胞 吞作用而進(jìn)入病原體細(xì)胞，使病原體細(xì)胞PH值改變、抑制病原體代謝等最終 導(dǎo)致病原體的死亡，而人體上皮細(xì)胞對氯喹那多沒有吞噬功能，因此該藥外用 時對人體的不良反應(yīng)甚小。

普羅雌烯在處方中的作用機(jī)理為：雌二醇的兩個羥 基被甲基和丙基醚化后，極性減弱，使其只能進(jìn)入粘膜上皮在局部代謝發(fā)揮雌 激素功能，達(dá)到促進(jìn)女性陰道上皮粘膜細(xì)胞的分化和成熟。合成及分泌糖原的 功效，并可促進(jìn)Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生，產(chǎn)生乳酸，恢復(fù) 陰道正常酸性環(huán)境；但不能通過被動擴(kuò)散穿過陰道壁及富水的組織間隙，不 能到達(dá)毛細(xì)血管而被吸收，試驗(yàn)證實(shí)局部應(yīng)用普羅雌烯吸收率小于1％，因此局 部應(yīng)用普羅雌烯沒有雌激素的全身不良反應(yīng)。本處方利用了不同作用機(jī)制的氯 喹那多和普羅雌烯的各自優(yōu)勢，為治療和預(yù)防女性陰道感染性白帶增多開辟了新途徑。

【制備】^[1][4]

方法1：2-甲基-8-羥基喹啉(38.2g，0.24 mol ) 和9 2 % 甲酸(300g ) 加至反應(yīng)瓶中，攪拌至溶，冷卻至0 ~ 5 ℃ ，通入氯氣，室溫攪拌反應(yīng)至用重氮苯一乙酸溶液檢測顏色不再變化時反應(yīng)完全，室溫減壓0.085 MPa條件下驅(qū)氯0.5 h后，減壓回收甲酸。剩余物中加入水( 600 m l )，用20 % 亞硫酸氫鈉溶液處理，至淀粉一碘化鉀試紙檢測不變色為止。抽濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥后用乙醇重結(jié)晶，得黃色針狀結(jié)晶1 ( 47.6 g，87.1 % ).

方法2：一種合成氯喹那多的工藝，避免采用氯氣為氯代原料，定量生成氯喹那多，提高了氯代反應(yīng)的選擇性和收率，同時，避免了氯氣對環(huán)境的污染以及以氯氣為氯代原料進(jìn)行氯代反應(yīng)的副反應(yīng)，保證了氯喹那多的質(zhì)量。本發(fā)明所述的合成氯喹那多的工藝，是以8-羥基-2-甲基喹啉為原料，以次氯酸鈉和鹽酸反應(yīng)生成活性態(tài)的氯原子為氯代原料，經(jīng)過一步氯代反應(yīng)生成氯喹那多，其反應(yīng)過程如下：

【主要參考資料】

[1] 崔建彤. 氯喹那多的合成[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2008, 39(10): 733-733.

[2] 陳云芳；郭華平.氯喹那多/普羅雌烯陰道用軟膠囊組合物. CN03160011.5，申請日2003-09-22

[3] 氯喹那多-普羅雌烯陰道片說明書

[4] 孫濱；張治中；王萌；張彤；李建凱；游亞新.合成氯喹那多的工藝. CN201810331026.2，申請日2018-04-13