71432-55-8/O-叔丁基-N,N’-二異丙基異脲的制備和應用

背景及概述^[1]

O-叔丁基-N,N'-二異丙基異脲是一種有機中間體，可由叔丁醇和N，N′-二異丙基碳二亞胺反應制備得到。

制備^[1-2]

報道一、

在已通過加熱干燥且在氮氣下的燒瓶中，將27mg無水氯化亞銅(I)加入至2.33g叔丁醇和3.44gN，N′-二異丙基碳二亞胺，并將混合物在室溫下攪拌2小時，并放置三天。將該粗產(chǎn)物按原樣用于酯化得到叔丁酯，

報道二、

室溫條件下，將DIC(2.52g1.0eq.)和叔丁醇(1.8g1.2eq.)的混合物置于圓底燒瓶中并加入催化量的CuCl，隨后將反應體系中置換入N2保護。攪拌4天得如題所述墨綠色化合物粗品，直接用于下一步反應。

應用^[2]

O-叔丁基-N,N'-二異丙基異脲可用于制備化合物(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(鄰甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氫-1H-吲哚-2-羧酸，該化合物具有降壓和細胞保護作用的化合物。

步驟1，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：將培哚普利(1.0eq.)溶于無水THF(10ml)中，在N2保護下室溫加入O-叔丁基-N,N'-二異丙基異脲(3.5eq.)，室溫攪拌2天，TLC板監(jiān)測反應結束。將反應液中的不溶物濾掉，旋出THF，乙酸乙酯稀釋后，分別用2mol/l的氨水、水、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮后硅膠柱層析法純化得純品。

步驟2，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-羧基丁基]丙氨酰}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：將200mg的(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-乙酯基丁基]丙氨酰}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯溶于2ml的甲醇中，滴加1mol/ml的氫氧化鈉溶液，TLC監(jiān)測反應結束后飽和檸檬酸中和反應液，濃縮甲醇，1mol/l氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至堿性，乙醚萃取有機雜質(zhì)兩遍，水相用飽和檸檬酸酸中和，EtOAc/THF(2∶1)萃取硅膠柱純化得產(chǎn)品。

步驟3，(2S，2aS，7aS)-1{(s)-N-[(s)-1-(鄰甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基]-2-叔丁氧羰基氨基)丙氨酰}八氫-1H-吲哚-2-羧酸叔丁酯的合成：上一步所得產(chǎn)品、(Boc)2O(1.2eq.)，DMAP(2.0eq)，DCM(c＝0.1-0.2mmol/ml)，室溫攪拌2h，點板檢測(DCM∶MeOH＝10∶1)，原料反應完全后直接在室溫條件下往此反應液中加入水楊酸甲酯(1.0eq.)和DCC(1.2eq.)，攪拌過夜。點板檢測(PE∶EA＝2∶1，產(chǎn)物Rf＝0.8)反應完全，后處理柱層析純化得產(chǎn)品

步驟4，(2S，3aS，7aS)-1{(S)-N-{(S)-1-(鄰甲酸甲酯苯氧基羰基)丁基}丙氨酰}八氫-1H-吲哚-2-羧酸的合成：上一步產(chǎn)物溶于DCM(c＝0.2mmol/ml)中，0～10℃加入TFA(11eq.)，室溫攪拌過夜，點板監(jiān)測常規(guī)后處理柱純化得產(chǎn)品。

1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.65-9.27(m，1H)，8.03(dd，1H)，7.68-7.51(m，1H)，7.37(dt，1H)，7.27-7.01(m，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.54(d，1H)，4.44-4.28(m，1H)，4.11(dd，1H)，4.04-3.92(m，1H)，3.90-3.73(m，2H)，2.42(s，1H)，2.15(dd，4H)，1.86-1.34(m，11H)，1.31-1.06(m，3H)，1.00(dt，3H)。[M+H]+＝475.2458。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN201880039047.5除草活性的四氫和二氫呋喃羧酸和酯的3-苯基異噁唑啉-5-甲酰胺

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權]CN201410312148.9一種新的具有降壓和細胞保護作用的化合物