701-54-2/氨甲環(huán)酸的作用機(jī)制是什么

【概述】

氨甲環(huán)酸(Tranexamic Acid,INN)是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬抗纖維蛋白溶解劑。氨甲環(huán)酸與6-氨基己酸，氨甲苯酸的作用機(jī)理相同，為抑制蛋白溶酶及纖維蛋白溶酶原激活的止血藥。能與纖維蛋白溶酶原形成 1:1的復(fù)合物，從而引起纖維蛋白溶酶原構(gòu)象改變，或與纖維蛋白溶酶的重鏈結(jié)合，引起其構(gòu)象變化，使該酶或酶原失去活性。它的抗纖維蛋白的溶解作用比氨基己酸強(qiáng)約10倍，比氨甲苯酸強(qiáng)2~3倍，臨床用于上消化道出血、滲血、外科手術(shù)出血及婦產(chǎn)科出血等。

【作用機(jī)制】

氨甲環(huán)酸是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬抗纖維蛋白溶解劑。其通過與血纖維蛋白溶酶分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，競爭性阻抑纖溶酶原在纖維蛋白上吸附，從而抑制纖溶酶原的激活，使得纖溶蛋白不被纖溶酶所降解，從而達(dá)到抗纖溶作用和止血效果，是抗纖維蛋白溶酶溶解劑氨基己酸作用的7-10倍。

氨甲環(huán)酸除了具有穩(wěn)定纖維蛋白的穩(wěn)定作用，還具有抑制蛋白質(zhì)降解成血管活性肽的作用，最終降低毛細(xì)血管的通透性，增加其抗血管脆性。此外，氨甲環(huán)酸還可通過抑制引起血管滲透性增強(qiáng)，變態(tài)反應(yīng)及炎癥性病變的凝肽及其他活性肽的產(chǎn)生，達(dá)到抗變態(tài)反應(yīng)及消炎作用，并且還可增加纖維蛋白凝塊中的膠原合成，從而增加凝血塊的強(qiáng)度和穩(wěn)定性，減少出血。其作用機(jī)制如下圖1所示。

圖1為氨甲環(huán)酸抗纖維蛋白溶解的機(jī)制

正常情況下，血纖維蛋白溶酶原與纖維蛋白分子上賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，并于t-PA存在時(shí)轉(zhuǎn)換為血纖維蛋白溶酶。氨甲環(huán)酸可阻滯賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)并阻止血纖維蛋白溶酶原與纖維蛋白分子結(jié)合。 【制備方法】 氨甲苯酸為起始原料，合成產(chǎn)物為對氨甲基環(huán)己烷羧酸順、反異構(gòu)體的混合物，然后經(jīng)與氫氧化鋇共熱將順式體轉(zhuǎn)化為反式體，鋇鹽采用加硫酸使硫酸鋇沉淀的方法而過濾除去。 合成工藝圖：

圖1為氨甲環(huán)酸的合成工藝圖

【藥效學(xué)】

月經(jīng)過多患者的纖溶活性增高，可能是由于子宮內(nèi)膜中血纖維蛋白溶酶和血纖維蛋白溶酶原激活物（t-PA）的濃度較高。有研究表明，氨甲環(huán)酸可以顯著降低月經(jīng)過多患者（n=20）經(jīng)血t-PA和血纖維蛋白溶酶活性，與治療前相比、與健康受試者（n=20）相比，結(jié)果均有顯著差異（均P<0.01）。當(dāng)氨甲環(huán)酸體外濃度為25-100M時(shí)，由組織纖溶酶原激活物(t-PA)所催化的纖維蛋白的血纖維蛋白溶解酶的最大溶解速率減小到20-60%。相比月經(jīng)出血正常的女性，發(fā)現(xiàn)在月經(jīng)出血過多女性的子宮內(nèi)膜、子宮和經(jīng)血中的組織纖維酶原激活物的濃度提高。

月經(jīng)出血過多的女性口服氨甲環(huán)酸2-3g/d，連續(xù)5d,可發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸可降低子宮內(nèi)膜內(nèi)t-PA的活性和經(jīng)液中纖維蛋白溶解。在健康受試者中，氨甲環(huán)酸的血藥濃度低于10mg.mL-1，則對血小板數(shù)目、全血或含枸櫞酸血中的凝血時(shí)間或各種凝血因子沒有影響。然而，氨甲環(huán)酸的血藥濃度為1-10mg.mL-1時(shí)，可以延長凝血酶的時(shí)間。 氨甲環(huán)酸作為一個(gè)單獨(dú)治療的一線藥物，氧甲環(huán)酸（1g/6h）減少月經(jīng)失血量達(dá)到月經(jīng)失血圖（PBAC）分?jǐn)?shù)小于100或者在出血失調(diào)相關(guān)的月經(jīng)過多癥的37個(gè)婦女中有40%患者對治療感到滿意。氨甲環(huán)酸也可以作為非激素和激素治療的輔助治療。

【藥動(dòng)學(xué)】

氨甲環(huán)酸藥動(dòng)學(xué)研究多數(shù)是靜脈給藥，口服氨甲環(huán)酸在健康女性或男性中的藥動(dòng)學(xué)研究少見報(bào)道。氨甲環(huán)酸主要通過腎臟消除，消除半衰期約為2h。3名健康志愿者（男性）靜脈注射氨甲環(huán)酸1g后，少于93%的劑量在24h內(nèi)以原型通過尿液排出，72h后排出量少于95%?？诜奔篆h(huán)酸(（250mg或500mg），大約40-70%的藥物在24h內(nèi)以原型從尿中排出。服用氨甲環(huán)酸片可不需考慮食物，空腹和進(jìn)食條件下，單劑量口服氨甲環(huán)酸片2g后，其平均腎臟清除率分別為137mL.min-1和131mL.min-1。研究表明：氨甲環(huán)酸3%與血漿蛋白結(jié)合，無明顯的與白蛋白結(jié)合。氨甲環(huán)酸分布的初始量為0.18L/kg，達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)的分布量為0.39L/kg。氨甲環(huán)酸可穿過胎盤，孕婦靜脈注射氨甲環(huán)酸10mg/kg后，臍帶血中濃度為30mg/L，與在母體中濃度一樣高。氨甲環(huán)酸在腦脊液中濃度大約是血聚中濃度的1/10。藥物在眼房水中的濃度大約是血裝濃度的1/10。

氨甲環(huán)酸通過腎小球過濾后，95%以上以原型的形式由尿排出。以10mg/kg靜脈內(nèi)給藥，24h后排泄的氣甲環(huán)酸大約有90%。靜脈注射后大部分消除發(fā)生在最初的10h內(nèi)，表觀消除半衰期約2h。氨甲環(huán)酸片的消除半衰期為11h。氨甲環(huán)酸的血漿清除率是110-130mL/min。單次靜脈注射氨甲環(huán)酸后，尿排泄量會隨著腎功能下降而減少，單次給28例患者靜脈注射氨甲環(huán)酸10mg/kg，24h內(nèi)尿中氨甲環(huán)酸分?jǐn)?shù)與血清肌酐濃度為1.4-2.8、2.8-5.7、大于5.7mg/L，它們所占的比例分別為51%、39%和19%。24h內(nèi)患者體內(nèi)氨甲環(huán)酸血藥濃度表明與腎功能損害程度有直接的關(guān)系，因此，腎功能不全者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥。

【應(yīng)用】　

氨甲環(huán)酸臨床用于上消化道出血、滲血、外科手術(shù)出血及婦產(chǎn)科出血等。

【主要參考資料】

[1]童菲. 氨甲環(huán)酸有關(guān)物質(zhì)及其含量分析方法的研究[D].南華大學(xué),2010.

[2]王瓊. 氨甲環(huán)酸緩釋片的制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[D].湖南師范大學(xué),2014.