70-00-8/曲氟尿苷的作用與用途

背景及概述^[1-2]

曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲-2-脫氧尿苷等，分子式為C10H11F3N2O5，是一類用于預(yù)防和治療病毒感染的抗病毒藥，主要用于皰疹性角膜炎和結(jié)膜炎等?，F(xiàn)有醫(yī)學(xué)研究表明，以曲氟尿苷為主要活性成分的藥物還能夠作為一種抗癌的核苷類藥物，主要用于結(jié)直腸癌的治療，特別是結(jié)腸癌患者的早期治療上，曲氟尿苷能夠直接和癌癥的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用機(jī)理與氟嘧啶、奧沙利鉑和依立替康都不同，二期臨床試驗(yàn)表明含有曲氟尿苷活性成分的藥物對(duì)于以上三種藥物都不能有效治療的結(jié)腸癌患者有著不同的療效。曲氟尿苷化合物是由2-脫氧-D-核糖、尿嘧啶和三氟甲基三個(gè)重要結(jié)構(gòu)單元組成。其中，2-脫氧-D-核糖與尿嘧啶的縮合及三氟甲基的引入是制備曲氟尿苷的關(guān)鍵問題。目前報(bào)道的曲氟尿苷的合成路線主要有以下三條，第一條合成路線是通過2-脫氧尿嘧啶核苷的酯化實(shí)現(xiàn)對(duì)活潑羥基的保護(hù)，得到一步產(chǎn)物，再以三氟乙酸和二氟化氙為氟化試劑對(duì)一步產(chǎn)物實(shí)現(xiàn)三氟甲基化，最后經(jīng)脫保護(hù)，酸化等反應(yīng)，得到總收率只有21％制得目標(biāo)分子曲氟尿苷。雖然該工藝路線步驟短、成本低，但是其所用氟化試劑毒性高，對(duì)生產(chǎn)過程和最終產(chǎn)品質(zhì)量造成較大影響。第二條合成路線是使用三氟碘甲烷為氟化試劑在金屬Cu的催化下，實(shí)現(xiàn)對(duì)5-碘代脫氧尿嘧啶核苷的三氟甲基化，最終以63％的收率制得產(chǎn)品曲氟尿苷。雖然該工藝過程產(chǎn)率高，但原料的成本和工藝過程中使用劇毒氟化試劑，限制了該工藝路線的工業(yè)化。

作用與用途^[3]

曲氟尿苷為抗病毒藥。對(duì)單純皰疹病毒有抑制作用，其作用與磺苷相似?？共《緳C(jī)理可能是抑制某些DNA酶活性或被胸苷激酶磷酸化為單磷酸、二磷酸和三磷酸化物，單磷酸化物能嵌入病毒DNA，從而干擾DNA的合成和病毒復(fù)制。因本品對(duì)細(xì)胞毒性大，選擇性低，已不用于全身抗病毒治療，僅作為局部用藥。

曲氟尿苷主要用于皰疹病毒引起結(jié)膜炎、角膜炎及其他皰疹性眼病。療效比碘苷好。常用于阿糖胞苷治療無效病人。

用法與用量^[3]

滴眼：1%滴眼液，每2～3小時(shí)1次，病情好轉(zhuǎn)后改為每4小時(shí)1次，使用時(shí)間不超過1周。

涂眼：1%眼膏，每日5次，好轉(zhuǎn)后改為每日3次。

不良反應(yīng)^[3]

曲氟尿苷與碘苷相似。滴眼后有疼痛、發(fā)炎、瘙癢等局部刺激癥狀，或燒灼感、眼瞼浮腫等。停藥后消退。

制劑與規(guī)格^[3]

滴眼液：1%。眼膏：1%。

制備^[1]

1）制備5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶

稱取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反應(yīng)瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的溫度下反應(yīng)3h。減壓蒸餾，收集穩(wěn)定餾分(130℃，真空度：0.090mpa)的產(chǎn)品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，計(jì)算反應(yīng)收率為85.0％。

2）制備1-(2’-脫氧-3，5-二-O-對(duì)氯苯甲?；?β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶

將3.66g上述步驟制備的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Dowex50W-X2樹脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反應(yīng)瓶中，在25℃的溫度下攪拌10min，待固體基本溶解后，向混合體系中加入3.72g的1-氯-2-脫氧-3，5-二-O-對(duì)氯苯甲酰基-D-核糖，再攪拌12h，過濾。反應(yīng)完畢后再向體系中加入20mL濃度為1mol/L的鹽酸，攪拌15min，再次向體系中補(bǔ)加20mL的水，攪拌15min后，分液。往有機(jī)相中加入10mL飽和食鹽水洗滌一次后，加入2g無水硫酸鈉干燥，過濾，再對(duì)有機(jī)溶劑減壓濃縮，所得粘稠物加入無水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液攪拌，過濾后得到的固體轉(zhuǎn)移至100mL玻璃反應(yīng)瓶中，加入60mL的無水乙醇升溫至85℃，待固體全部溶解后，進(jìn)行降溫?cái)嚢栉鼍?，降?0℃后過濾。過濾得到的固體在50℃條件下鼓風(fēng)干燥過夜，最后得2.70g的曲氟尿苷中間體1-(2’-脫氧-3，5-二-O-對(duì)氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。

3）制備曲氟尿苷

稱取169.50mg甲醇鈉加入到18mL的無水甲醇中，降溫至10℃～15℃，加入上述方法制備的1.80g的曲氟尿苷中間體，在溫度為15℃的條件下保溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)完畢。然后在15℃的條件下，向體系中加入氯化氫的甲醇溶液，調(diào)節(jié)pH值至6，再將濾液減壓濃縮后，加入6mL的氯仿，攪拌30min后過濾，濾餅加入6mL的丙酮再次進(jìn)行攪拌過濾，最后對(duì)濾液濃縮后得到類白色固體。將得到的類白色固體加入1.6mL丙酮溶解，再向上述混合體系中加入10mL二氯甲烷，在室溫下攪拌2h后過濾，所得到的濾餅用二氯甲烷洗滌后，再用在40℃的條件下，鼓風(fēng)干燥得745.81mg的曲氟尿苷。

主要參考資料

[1] CN201410486763.1一種曲氟尿苷的制備方法

[2] CN201510817481.X一種曲氟尿苷中間體及曲氟尿苷的制備方法

[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)