70-00-8/曲氟胸苷的制備

背景及概述^[1][2]

曲氟胸苷，化學(xué)名：5-三氟甲基-2-脫氧尿苷，對(duì)單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)作用最強(qiáng)，對(duì)腺病毒、牛痘病毒、巨細(xì)胞病毒、帶狀皰疹病毒亦具一定作用，對(duì)阿昔洛韋耐藥的皰疹病毒有效。其三磷酸衍生物可結(jié)合進(jìn)DNA并與三磷酸胸腺嘧啶脫氧核苷競爭性地抑制DNA多聚酶。對(duì)病毒DNA和宿主細(xì)胞的DNA無選擇性。適用于單純皰疹性角膜炎、結(jié)膜炎及其他皰疹性眼病。

曲氟胸苷

應(yīng)用^[3]

現(xiàn)有醫(yī)學(xué)研究表明，以曲氟胸苷為主要活性成分的藥物還能夠作為一種抗癌的核苷類藥物，主要用于結(jié)直腸癌的治療，特別是結(jié)腸癌患者的早期治療上，曲氟胸苷能夠直接和癌癥的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用機(jī)理與氟嘧啶、奧沙利鉑和依立替康都不同，二期臨床試驗(yàn)表明含有曲氟胸苷活性成分的藥物對(duì)于以上三種藥物都不能有效治療的結(jié)腸癌患者有著不同的療效。

制備^[2]

目前制備曲氟胸苷主要有以下三種方法：

①以三氟尿嘧啶為起始原料，采用六甲基硅胺氮烷保護(hù)后再與1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖對(duì)接，再脫去保護(hù)基得到曲氟胸苷，收率60％。

②以2’-脫氧尿苷為起始原料，以三氟碘甲烷為三氟甲基試劑，在雙氧水與硫酸亞鐵作用下一步合成，通過柱色譜分離得到曲氟胸苷，收率58％。

③以2’-脫氧尿苷為起始原料，以三氟甲基亞磺酸鈉為三氟甲基試劑，0℃加入叔丁基過氧化氫，溫度升高至室溫進(jìn)行一步合成，通過硅膠柱分離得到曲氟胸苷，收率57％；其中，2’-脫氧尿苷、三氟甲基亞磺酸鈉和叔丁基過氧化氫的物質(zhì)的量之比為1：3：5，TLC跟蹤反應(yīng)，倘若反應(yīng)24小時(shí)后反應(yīng)底物仍未完全反應(yīng)，可再次加入3個(gè)摩爾當(dāng)量的三氟甲基亞磺酸鈉和5個(gè)摩爾當(dāng)量的叔丁基過氧化氫繼續(xù)反應(yīng)。

路線①反應(yīng)路線相對(duì)較長，經(jīng)三步反應(yīng)，所采用的試劑和溶劑種類較多，操作較復(fù)雜，收率較低；

路線②和③類似，反應(yīng)機(jī)理也類似，但是路線②中采用的三氟碘甲烷的成本較路線③的三氟甲基亞磺酸鈉高很多，且為氣體，需要低溫下制備成二甲基亞砜溶液，溫度稍高，極易揮發(fā)，操作麻煩，相比較而言，路線②不如路線③操作簡單、方便，收率基本一致，但成本很高。

路線③的主要問題是收率較低，即使是TLC監(jiān)測到反應(yīng)底物未完全反應(yīng)后再次加入試劑繼續(xù)反應(yīng)，最終獲得產(chǎn)物的收率也不高，并且后處理采用過硅膠柱的方法，應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)操作有困難。

具體方法：

1、制備5-三氟甲基-2,4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶

稱取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反應(yīng)瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的溫度下反應(yīng)3h。減壓蒸餾，收集穩(wěn)定餾分(130℃，真空度：0.090mpa)的產(chǎn)品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2,4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，計(jì)算反應(yīng)收率為85.0％。

2、制備1-(2’-脫氧-3，5-二-O-對(duì)氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶

將3.66g上述步驟制備的5-三氟甲基-2，4-雙(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Dowex50W-X2樹脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反應(yīng)瓶中，在25℃的溫度下攪拌10min，待固體基本溶解后，向混合體系中加入3.72g的1-氯-2-脫氧-3,5-二-O-對(duì)氯苯甲?；?D-核糖，再攪拌12h，過濾。反應(yīng)完畢后再向體系中加入20mL濃度為1mol/L的鹽酸，攪拌15min，再次向體系中補(bǔ)加20mL的水，攪拌15min后，分液。往有機(jī)相中加入10mL飽和食鹽水洗滌一次后，加入2g無水硫酸鈉干燥，過濾，再對(duì)有機(jī)溶劑減壓濃縮，所得粘稠物加入無水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液攪拌，過濾后得到的固體轉(zhuǎn)移至100mL玻璃反應(yīng)瓶中，加入60mL的無水乙醇升溫至85℃，待固體全部溶解后，進(jìn)行降溫?cái)嚢栉鼍?，降?0℃后過濾。過濾得到的固體在50℃條件下鼓風(fēng)干燥過夜，最后得2.70g的曲氟胸苷中間體1-(2’-脫氧-3，5-二-O-對(duì)氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。

3、制備曲氟胸苷

稱取169.50mg甲醇鈉加入到18mL的無水甲醇中，降溫至10℃～15℃，加入上述方法制備的1.80g的曲氟胸苷中間體，在溫度為15℃的條件下保溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)完畢。

然后在15℃的條件下，向體系中加入氯化氫的甲醇溶液，調(diào)節(jié)pH值至6，再將濾液減壓濃縮后，加入6mL的氯仿，攪拌30min后過濾，濾餅加入6mL的丙酮再次進(jìn)行攪拌過濾，最后對(duì)濾液濃縮后得到類白色固體。

將得到的類白色固體加入1.6mL丙酮溶解，再向上述混合體系中加入10mL二氯甲烷，在室溫下攪拌2h后過濾，所得到的濾餅用二氯甲烷洗滌后，再用在40℃的條件下，鼓風(fēng)干燥得745.81mg的曲氟胸苷。

主要參考資料

[1]徐昊, 李泉妙, 王淑娟, & 康威. 一種曲氟尿苷與其異構(gòu)體的HPLC分離方法.

[2] 袁金橋, 代永智, 劉虎, & 蔡劍. 高純度曲氟尿苷的制備方法. CN106220699A.

[3] 花海堂, 翟富民, & 胡玉乾. (2018). 一種曲氟尿苷工藝雜質(zhì)的合成方法. CN109021048A.