698387-09-6 / 美國生物技術公司Puma Biotechnology公司的乳腺癌新藥來那替尼3期臨床療效顯著，提交上市申請

近日，美國生物技術公司Puma Biotechnology發(fā)布通告，稱旗下新藥來那替尼（neratinib）最新補充的積極3期臨床試驗（ExteNET trial）結(jié)果，該藥物能延長性輔助治療早期HER2陽性反應的乳腺癌患者。同時，基于這些良好的3期（ExteNET）結(jié)果，Puma 向美國FDA提交了一份有關來那替尼的新藥申請（NDA），可用于延長性輔助治療已經(jīng)先前接受過曲妥珠單抗（trastuzumab）輔助治療的早期HER2過度表達的乳腺癌病人。

眾所周知，乳腺癌是威脅全世界女性健康的第一惡性腫瘤，而HER2陽性乳腺癌更是其中最兇險的類型之一。HER2又名“人類表皮生長因子受體2”，乳腺癌HER2陽性其實意味著病人體內(nèi)的表皮生長因子受體2過度表達，這種被激活的蛋白質(zhì)可傳遞信號，刺激癌細胞瘋狂增殖。相較于其它類型的乳腺癌，HER2陽性乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療不敏感、進展速度更快、惡性程度更高，同時也更容易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，由于化療效果不理想，預后情況也相對更差。HER2陽性的乳腺癌患者術后復發(fā)風險也遠高于其他人群。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，中國每年有16.9萬患者被新確診為乳腺癌，其中，20%～30%的人群罹患的便是HER2陽性乳腺癌。目前的治療方案包括了使用曲妥單抗輔助治療，它可導致HER2陽性早期乳腺癌患者復發(fā)率下降，但是臨床上仍希望能嘗試進一步降低疾病的復發(fā)風險，進而改善預后。

來那替尼是一種有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，阻止通過表皮生長因子受體，HER1，HER2和HER4信號通路轉(zhuǎn)導。Puma Biotechnology 向美國FDA提交來那替尼的NDA是基于上述名為ExteNET的雙盲、安慰劑對照、3期試驗，結(jié)果表明應用來那替尼能夠進一步改善這種疾病的患者預后。該ExteNET試驗在41個國家隨機招募了2840例早期HER2陽性乳腺癌患者。該研究的主要終點為無病生存期（DFS），結(jié)果表明，與安慰劑相比，來那替尼使無病生存期改善33%，具有統(tǒng)計學上的顯著差異（HR=0.67; P=0.0046）。

Puma的總裁兼首席執(zhí)行官Alan H. Auerbach 先生評論說道：“我們非常高興地宣布這一重要的監(jiān)管里程碑。我們致力于進一步降低HER2陽性乳腺癌患者的復發(fā)風險，相信來那替尼或許能夠提進一步幫助這些患者。我們期待著在NDA提交的審查期間與FDA緊密合作。”

該公司認為，來那替尼在治療其他幾個癌癥的臨床應用也很有潛力，包括HER2過度表達或存在突變的非小細胞肺癌等其他類型腫瘤。

【擴展閱讀】
臨床試驗結(jié)果最終決定著小型創(chuàng)新藥生物技術公司的命運，Puma生物技術公司案例為典型代表之一。2014年7月23日該公司公布了抗癌新藥來那替尼Ⅲ期臨床研究(ExteNET)的積極中期數(shù)據(jù)，股價暴漲220%。然而2015年5月14日,Ⅲ期臨床研究(ExteNET)公布,最終數(shù)據(jù)低于預期。繼當天股價猛跌18%之后，截至9月4日該公司股價累計跌幅達60%，市值停留在29.1億美元。

自2011年建立以來，該公司于上市前募集風險投資6461萬美元，并兩次在股市募資，分別為1.292億和2.052億美元，共計資金近4億美元。按目前近30億美元的市值計算，短短不到4年資本增值了7倍多，創(chuàng)造了投資神話。即使算上股價大跌在內(nèi)，Puma生物技術公司仍然為投資者帶來了巨額回報。

Puma生物技術公司是如何獲得如此成功?年報顯示，該公司產(chǎn)品線僅有一個在研新藥項目，為2011年從輝瑞收購的HER2小分子不可逆抑制劑來那替尼及其后備化合物。僅一個HER2小分子不可逆抑制劑支持其約30億美元的市值，是資本泡沫還是物有所值?

【目前應用較為廣泛的乳腺癌靶向治療藥物】

1、曲妥珠單抗(商品名赫賽汀)
曲妥珠單抗是一種單克隆抗體，該抗體是第一個用于臨床的分子靶向治療藥物，主要治療表皮生長因子受體（HER2）陽性乳腺癌，其作用機制是與HER2受體細胞外區(qū)結(jié)合后阻礙HER2受體二聚體化，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖；同時，曲妥珠單抗在人體內(nèi)誘導腫瘤細胞的抗體介導的細胞毒效應。 最近報道的4項大規(guī)模、多中心、隨機化臨床研究顯示，曲妥珠單抗可明顯降低早期乳腺癌復發(fā)風險和延長患者的生存期，且不同亞型的HER2陽性患者均能獲益。因此，曲妥珠單抗已經(jīng)成為早期HER2陽性乳腺癌標準輔助治療的一部分。曲妥珠單抗與鉑類、多西紫杉醇、長春瑞濱有協(xié)同作用，與阿霉素、紫杉醇、環(huán)磷酰胺有疊加作用。含曲妥珠單抗的聯(lián)合化療方案有：蒽環(huán)類序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗方案，標準化療后單用曲妥珠單抗方案，多西紫杉醇、卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗方案等。對于接受術前新輔助化療的HER2陽性的局部晚期乳腺癌患者，也可以考慮聯(lián)合曲妥珠單抗以能提高病理完全緩解率（pCR）。此外，曲妥珠單抗單藥一線治療可為HER2陽性復發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者提供最大生存獲益。 曲妥珠單抗作為單藥或與化療聯(lián)合的推薦劑量一般為初始劑量4mg/kg,90分鐘內(nèi)靜脈輸注，然后每周維持劑量2mg/kg，標準療程為1年。曲妥珠單抗主要的不良反應為心臟毒性，但嚴重程度較輕且較易逆轉(zhuǎn)。臨床上，不宜與蒽環(huán)類藥物同時使用。用藥前，須行超聲心動圖評估左心室射血分數(shù)，用藥期間應每3個月監(jiān)測心功能。其它的不良反應包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腹痛、無力、胸痛、頭痛、腹瀉、嘔吐等。

乳腺癌靶向治療藥物

2、拉帕替尼(商品名Tykerb)
拉帕替尼是一種口服的、可逆的酪氨酸激酶抑制劑,可以同時抑制腫瘤細胞表皮生長因子受體（EGFR，HER1）和HER2的酪氨酸磷酸化，療效明顯優(yōu)于僅抑制其中一個靶點的藥物。該藥是繼曲妥珠單抗后的第2個批準上市用于乳腺癌的分子靶向藥物，主要治療晚期乳腺癌。

血腦屏障的存在使臨床常用化療藥物以及曲妥珠單抗等分子靶向治療藥物難以進入，極低的顱內(nèi)血藥濃度使腫瘤細胞有了“避難所”。拉帕替尼為小分子，可通過血腦屏障，因此可用于治療乳腺癌腦轉(zhuǎn)移。

拉帕替尼與曲妥珠單抗無交叉耐藥，對曲妥珠單抗耐藥的乳腺癌仍然可能有效。拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)用于進展期、HER2陽性，使用過蒽環(huán)類、紫杉類和曲妥珠單抗等藥物的乳腺癌患者。在推薦的21天療程里，每天口服250mg，前14天每天配合服用卡培他濱。該藥的耐受性較好，主要的不良反應為腹瀉和皮疹。少部分病人報道出現(xiàn)可逆的心臟損害。

3、貝伐單抗(商品名阿瓦斯丁)
1971年Folkman首次提出“腫瘤生長依賴于血管生成”的概念。貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體，通過與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）競爭性結(jié)合VEGF受體，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑制內(nèi)皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，達到抑制腫瘤生長的作用。它是第一個批準上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。貝伐單抗作為血管生成抑制劑，本身沒有直接殺滅腫瘤的作用，只是通過破壞腫瘤血管形成來間接地殺死腫瘤，因此臨床多將貝伐單抗與化療藥物紫杉醇、卡培他濱聯(lián)合應用治療乳腺癌。貝伐單抗一般為2或3周靜脈輸注一次，直至疾病進展。最常見不良反應為：皮疹、腹瀉、高血壓、血栓形成、蛋白尿等。

參考資料：
https://www.yigoonet.com/article/25231108.html
https://toutiao.com/a6296373453370065154/