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嘧啶是一類非常重要的雜環(huán)化合物，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域。大量研究表明該類化合物具有較好的生物活性，如殺蟲、殺菌、除草、抗病毒、抗癌等。近年來，由于嘧啶化合物具有高效、低毒、作用方式獨(dú)特等優(yōu)點(diǎn)，因此其分子設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究仍然是雜環(huán)化合物研究中的一個(gè)十分活躍的領(lǐng)域。嘧啶衍生物作為受體酪氨酸激酶抑制劑并應(yīng)用于治療癌癥。2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈，中文別名：4-氨基-5-氰基-2-甲基嘧啶，英文名稱：4-Amino-2-Methylpyrimidine-5-Carbonitrile，CAS號：698-29-3，分子式：C6H6N4，分子量：134.139，密度：1.27 g/cm3，沸點(diǎn)：315.6 ºC at 760 mmHg，熔點(diǎn)：249ºC，本品為灰白-黃色結(jié)晶固體，是一種有機(jī)中間體。有文獻(xiàn)報(bào)道2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈可用于制備甾體類抗雄激素化合物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明該類化合物具有良好的抗前列腺癌活性。
2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈可由2-甲基-4-氨基嘧啶-5-羧酸乙酯水解，再經(jīng)氰化反應(yīng)制備得到。關(guān)于2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈合成的報(bào)道較少，目前主要的合成方法是以乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)和尿素為原料，經(jīng)環(huán)合、取代、水解四步反應(yīng)，合成了目標(biāo)化合物，此路線操作簡單，但反應(yīng)收率較低。本研究經(jīng)過多次試驗(yàn)，對2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈的合成路線進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化，提高了反應(yīng)收率，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)[1]。反應(yīng)式見下圖：
圖1 2-甲基-4-氨基嘧啶-5-腈制備反應(yīng)式圖
實(shí)驗(yàn)操作
向干凈的20L反應(yīng)瓶中，加入5kg水、5kg乙醇，攪拌均勻后。取固體氫氧化鈉1.8kg，加入體系中攪拌30min.，至完全溶解。冰浴降溫至25度以下，加入鹽酸乙脒3.2kg，基本不放熱，呈白色渾濁液。加畢，攪拌10min。滴加二氰基乙酸酯的乙醇溶液，滴加初期放熱，保溫30℃以下，后面基本不放熱，可加快滴加速度。滴完，升溫至65-70℃反應(yīng)1.5h。反應(yīng)液趁熱緩慢倒入10kg冰水中，攪拌20min。處理液離心機(jī)離心，得濕品4.6kg。70-75℃鼓風(fēng)干燥，至恒重。得類白色固體3.6kg，液相98.2％，收率85.7％。
[1] WO2010/115950 A2