697-88-1/4-溴-2,6-二氯苯胺的制備

背景及概述

氯代苯胺是一類重要的農(nóng)藥、醫(yī)藥中間體，廣泛用于醫(yī)藥、染料、顏料等精細(xì)化工產(chǎn)品的合成，其中2,6-二氯苯胺（化合物 A）是合成雙氯芬酸、2,3,4-三氟硝基苯的重要中間體,是第三代含氟喹諾酮酸類藥物的基礎(chǔ)產(chǎn)品。4-溴-2,6-二氯苯胺用于合成敵稗、利谷隆、滅草靈及偶氮染料等。4-溴-2,6-二氯苯胺英文名稱：4-Bromo-2,6-Dichloroaniline，中文別名：2,6-二氯-4-溴苯胺，CAS號(hào)：697-88-1，分子式：C6H4BrCl2N，分子量：240.913，本品為白色固體，密度：1.827g/cm3，沸點(diǎn)：256.5ºCat760mmHg，熔點(diǎn)：83-87°C。4-溴-2,6-二氯苯胺是制備GABA受體拮抗劑類殺蟲劑的4-烷基-1-苯基吡唑和4-烷基-1-苯基三氧雙環(huán)辛烷衍生物的試劑。

制備

近年來(lái)，隨著含氟喹諾酮酸類新型抗菌藥物的興起，特別是氧氟沙星（氟嗪酸，Ofloxacin）、洛美沙星（Lomefloxacin）的大量投產(chǎn)上市，其起始原料4-溴-2,6-二氯苯胺的生產(chǎn)技術(shù)研究進(jìn)展較快，年需求量也不斷增加，同時(shí)對(duì)4-溴-2,6-二氯苯胺的生產(chǎn)技術(shù)和產(chǎn)品質(zhì)量提出更高的要求。氯代苯胺目前有多種生產(chǎn)方法：將對(duì)硝基氯苯氯化，經(jīng)還原得2,6-二氯苯胺；將間二氯苯硝化而得二氯代硝基苯，再經(jīng)還原得產(chǎn)品。還原方法多采用酸性條件下的鐵粉還原法，堿性條件下的硫化堿還原法及中性條件下的雷尼鎳催化加氫還原法。硝化物的還原多采用鐵粉還原，因?yàn)殍F粉與酸性物質(zhì)混合有較強(qiáng)的還原能力，而且鐵粉成本低，比起催化加氫還原來(lái)說(shuō)對(duì)設(shè)備要求不高，操作簡(jiǎn)單。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)芳香族胺類多采用酸性條件下的鐵粉還原法，堿性條件下的硫化堿還原法及中性條件下的Raney-Ni還原法。鐵粉還原法雖然成本較低，但對(duì)環(huán)境的污染較為嚴(yán)重。而貴金屬型催化劑價(jià)格較貴，成本高，回收后可適當(dāng)降低成本，但工藝復(fù)雜，目前還不適合于工業(yè)化生產(chǎn)的需要。為了提高催化劑對(duì)二氯硝基苯加氫還原的選擇性，防止副產(chǎn)物的生成，常常加入少量的助催化劑。助催化劑可起到一定的抑制脫氯作用，提高二氯苯胺的純度。4-溴-2,6-二氯苯胺的制備反應(yīng)式如下圖：

圖1 4-溴-2,6-二氯苯胺的制備反應(yīng)式

方法一、

取2,6-二氯苯胺加入反應(yīng)釜中，開啟照射光源，在光照條件下滴加純溴，做好反應(yīng)溫度、反應(yīng)速率等指標(biāo)的控制，經(jīng)由光溴化反應(yīng)生成4-溴-2,6-二氯苯胺，依次經(jīng)由結(jié)晶、過(guò)濾、離心、干燥處理后，生成最終目標(biāo)產(chǎn)物4-溴-2,6-二氯苯胺。

方法二、

以2,6-二氯苯胺為原料，NBS為溴代試劑，BPO為引發(fā)劑，在四氯化碳溶液中發(fā)生自由基溴代反應(yīng)得到4-溴-2,6-二氯苯胺。將2,6-二氯苯胺、30mL四氯化碳、N-溴代丁二酰亞胺和過(guò)氧苯甲酰加入反應(yīng)體系，在60℃下反應(yīng)7h，通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，得到的粗品用柱層析純化（V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1）得到淡黃色固體1.20g。

方法三、

向500ml的四口燒瓶中裝入15％的鹽酸220ml，對(duì)硝基苯胺，攪拌5min，升溫至70°Ｃ，反應(yīng)液呈黑色澄清狀。打開氯氣鋼瓶，通過(guò)調(diào)節(jié)閥和流量計(jì)控制氯氣通入速率80ml／min，反應(yīng)液中逐漸有黃色固體析出。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程，120分鐘后，反應(yīng)液中原料完全消失，停止通入氯氣，此時(shí)氯氣通入總量為對(duì)硝基苯胺摩爾量的2.15倍。過(guò)濾出反應(yīng)液中的固體，濾液取樣，用氫氧化鈉溶液滴定氯化氫濃度。繼續(xù)向反應(yīng)液中加入對(duì)硝基苯胺17.25g，攪拌5min后，控溫在55°Ｃ，開始滴加30％的雙氧水28.1mL，30min滴加結(jié)束，滴加過(guò)程中反應(yīng)液內(nèi)的黃色固體逐漸增多。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程，1.5小時(shí)后，反應(yīng)液中原料完全消失，停止反應(yīng)。過(guò)濾出反應(yīng)液中的固體，得到233ml濾液，取樣，用氫氧化鈉溶液滴定氯化氫濃度，兩次過(guò)濾共得到黃色固體。粗品收率。

參考文獻(xiàn)

[1]Narender; Srinivasu; Kulkarni; Raghavan Synthetic Communications, 2000,vol.30,#20p.3669-3675