69655-05-6/去羥肌苷

【背景及概況】^[1][2]

艾滋病是人類免疫缺陷病毒感染人體所得的一種致命性病毒病。人類免疫缺陷病毒主要通過性接觸、輸血、注射而傳染給人，侵入人體后，人類免疫缺陷病毒破壞輔助性T細(xì)胞，使得人體免疫功能嚴(yán)重缺損，致使艾滋病患者的抗感染能力明顯下降。一些對正常人無明顯危害的低毒力微生物如新型隱球菌、巨細(xì)胞病毒，寄生蟲如卡氏肺囊蟲、弓形體等可造成艾滋病患者的致死性感染；另一方面，艾滋病患者惡性腫瘤的發(fā)生率也明顯增高。目前，對艾滋病的疫苗預(yù)防和治療藥物正在研究中。

去羥肌苷的化學(xué)名稱是2’，3’-次黃嘌呤核苷，是一種人工合成的核苷類藥物，與天然腺苷相比，后者的3’-羥基變?yōu)闅洹Ｈチu肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5’-三磷酸雙脫氧腺苷。5’-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，滲入到病毒DNA中，終止DNA鏈的延長。去羥肌苷是由美國Bristol-MyersSquibb公司開發(fā)，并于1991年首次在美國上市的一種HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本品通過干擾逆轉(zhuǎn)錄酶阻止病毒的復(fù)制而使艾滋病患者的CD4細(xì)胞數(shù)目增多，從而延長患者的生存時間和減少致病菌感染發(fā)生率。臨床已用于不能耐受齊多夫定(AZT)、AZT治療無效或無癥狀HIV感染的艾滋病患者。

【適應(yīng)癥】

去羥肌苷對齊多夫定耐藥的HIV病毒株仍有作用。主要適用于不能耐受齊多夫定，或在應(yīng)用齊多夫定過程中產(chǎn)生耐藥性，或病情反復(fù)惡化的艾滋病患者。

【規(guī)格】^[3]

片劑： 25mg，50mg，100mg，150mg。腸溶膠囊劑0.1g

【用法用量】^[4]

成人體重≥60kg者，每日1次，每次400 mg，餐前30 min或進(jìn)食2h 后服用；或每日2次，每次200 mg，緩沖粉劑250 mg口服；體重<60 kg者每日2次，每次125 mg口服；或每日1次，每次250 mg頓服，緩沖粉劑每次167 mg，將藥粉倒入飲用水中，攪拌2～3 min至完全溶解，立即服用。兒童每日2次，每次120 mg/m²口服。腎功能不全者適當(dāng)減少用量。服用片劑應(yīng)充分咀嚼，或在服用前溶解在水中飲用。

【藥理作用】^[4]

去羥肌苷為HIV反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，在細(xì)胞酶的作用下轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的代謝物雙去氧三磷酸腺苷而起作用，摻入病毒DNA，使病毒的延長終止。作用機制與齊多夫定相似。不能預(yù)防HIV通過性接觸或血液污染造成的傳染。與其他抗病毒藥物聯(lián)合的雞尾酒療法用于治療I型 HIV感染。

【不良反應(yīng)及注意事項】^[4]

去羥肌苷嚴(yán)重毒性為胰腺炎，發(fā)生率與劑量有關(guān)。其他還有乳酸性酸中毒，脂肪變性重度肝腫大，視網(wǎng)膜病變和視神經(jīng)炎，以及外周神經(jīng)病變?？捎懈篂a、神經(jīng)病變、皮疹或瘙癢、腹痛、胰腺炎、頭痛、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、淀粉酶升高、尿酸升高、膽紅素升高、脂肪酶升高、貧血、白細(xì)胞及血小板缺乏癥、脫發(fā)、無力、疼痛、寒戰(zhàn)和發(fā)熱、唾液腺炎、腮腺腫大、口干、眼干、高血糖或低血糖。對本品和其他配方成分明顯過敏者禁用。有胰腺炎危險因素者避免使用，胰腺炎者禁用。有患肝病危險因素者慎用。服藥時定期進(jìn)行視網(wǎng)膜檢查。苯丙酮尿癥者、限制鈉鹽攝入量、腎功能損害者減少用量。與某些藥物合用或飲酒，可增加毒性。

【藥物相互作用】^[4]

1. 避免飲用酒精類的飲料，因可能增加去羥肌苷的毒性。

2. 與利巴韋林合用，可引起乳酸性酸中毒。

3. 與司坦夫定合用，有導(dǎo)致致命性胰腺炎和肝毒性的危險。

【兒童用藥】^[4]

尚未確證去羥肌苷在兒童中使用安全及有效性。

【老年用藥】^[4]

以去羥肌苷治療高于65歲老年HIV患者時引起胰腺炎發(fā)病率約10%，而一般患者發(fā)病率為5%，高齡老年人服用本品臨床人數(shù)不足，因此難以確定老年人胰腺炎發(fā)病率與一般患者發(fā)病率之間的差別，去羥肌苷影響患者腎功能并引起毒性反應(yīng)，尤其對腎功能不全患者。因此，老年人更容易引起腎功能進(jìn)一步損害，必須制定合適劑量。

【藥物相互作用】^[4]

藥物相互作用研究證明以下藥物與去羥肌苷沒有顯著的臨床藥代動力學(xué)影響：氨苯砜、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、奈韋拉平、雷尼替丁、利福布汀、利托那韋、司他夫定、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)、甲氧芐啶及齊多夫定。其中氨苯砜、奈韋拉平、利福布汀、利托那韋、司他夫定及齊多夫定的研究是多次用藥研究。而洛哌丁胺、甲氧氯普胺、磺胺甲基異口惡唑(SMZ)及甲氧芐啶是用單劑量給藥研究的，故對穩(wěn)態(tài)血藥濃度的影響未知。吸收后會影響胃液中酸度的藥物（如酮康唑、伊曲康唑等），至少須在服用去羥肌苷前2小時服用。更昔洛韋：去羥肌苷提前2小時或一起服用，去羥肌苷的穩(wěn)態(tài)AUC提高了111±114%。當(dāng)去羥肌苷提前2小時服用，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC減少了21±17%；但同時服用沒有顯著變化。喹諾酮類抗生素：去羥肌苷應(yīng)在服環(huán)丙沙星前6小時或后2小時服用，如同時服用去羥肌苷，最佳間隔時間見喹諾酮說明書。與其它抗病毒藥物聯(lián)用，可使地拉夫定AUC減少20%、茚地那韋84%。為避開此相互作用，地拉夫定或茚地那韋應(yīng)在服用去羥肌苷之前1小時服用。奈非那韋應(yīng)在去羥肌苷服用后1小時內(nèi)服用，此時藥代動力學(xué)無顯著變化。

【藥物過量】^[4]

目前尚無去羥肌苷過量服用的解毒藥。曾報道患者初始服用10倍的推薦劑量，毒性包括：胰腺炎、周圍神經(jīng)痛、腹瀉、高尿酸血癥及肝功能損害。雖然血透可清除部分去羥肌苷，但腹膜透析并不能清除去羥肌苷。

【制備】^[1]

具體步驟如下：

1）2-乙酰氧基異丁酰氯溶于乙腈中，降溫至-5~0℃，加入金屬鹽和肌苷，20-25℃下反應(yīng)至少4h，回收乙腈，加入二氯甲烷和水，攪拌后靜置分層為水相和有機相，水相繼續(xù)用二氯甲烷提取，最后合并有機相，有機相去除二氯甲烷后即為氯化物，氯化物為5-乙酰氧基異丁?；?2-氯-3-乙酰氧基肌苷和5-乙酰氧基異丁?；?3-氯-2-乙酰氧基肌苷；

2）將步驟1）得到的氯化物溶于溶劑中，降溫至10℃，加入鋅粉和冰乙酸，30℃反應(yīng)至少40min，過濾，濾液用EDTA絡(luò)合，靜置分層為水相和有機相，水相繼續(xù)用二氯甲烷提取，最后合并有機相，有機相去除二氯甲烷后得油狀物，油狀物重結(jié)晶，過濾，得消除物，消除物為5-O-(2-乙酰氧基異丁?；?-2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫-肌苷；

3）將堿性物質(zhì)加入質(zhì)子性溶劑中形成pH為12-14的堿性溶液，降溫至0-5℃，加入步驟2）的消除物，0-5℃攪拌反應(yīng)至少4h，5-10℃靜置，過濾得濾餅，濾餅洗滌，過濾，得2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫肌苷鈉鹽；

4）2，3-雙脫氧-2，3-雙脫氫肌苷鈉鹽溶于溶劑中，加入催化劑，20-25℃下氫化至少10h，濃縮，過濾，得去羥肌苷。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 高明；朱秋晟；王九；劉沛；王俊臣；殷恒亮；馬占波；李翠萍；周啟梅；閆冬成；王麗；王學(xué)勤；安勇；年蓓蕾；任真.一種去羥肌苷的合成方法. CN201410459870.5，申請日2014-09-11

[2] 楊蓓, 郁穎佳, 陶蕓鶯, 等. 國產(chǎn)去羥肌苷散劑與進(jìn)口去羥肌苷片劑的人體生物等效性[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2005, 24(9): 701-704.

[3] 臨床用藥速查手冊

[4] 常用新藥精匯手冊