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696-30-0/4-異丙基吡啶的制備和應(yīng)用

背景及概述[1]

4-異丙基吡啶可用作醫(yī)藥合成中間體。如果吸入4-異丙基吡啶,請將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應(yīng)脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫(yī);如果眼晴接觸,應(yīng)分開眼瞼,用流動清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫(yī);如果食入,立即漱口,禁止催吐,應(yīng)立即就醫(yī)。

制備[1]

4-異丙基吡啶的制備如下:

1)在0℃下,向攪拌的5.1g(14.3mmol)Ph3PhCH3Br在25mLTHF中的混合物中,在20分鐘內(nèi)滴加11.0mLn-BuLi(1.6M己烷溶液)。1小時后,將1.5g(12.8mmol)的1-(吡啶-4-基)乙酮加入20mL的THF中。將混合物在0℃下攪拌1小時,然后在室溫下攪拌50分鐘。將混合物通過布氏漏斗過濾。加入飽和NH4Cl和H2O,分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過濾并濃縮。通過快速硅膠色譜法(54%EtOAc/己烷)純化,得到異丙烯基吡啶??,為淺黃色液體。

2)在室溫下,在H2氣球下攪拌4-(丙-1-烯-2-基)吡啶和342mg20%Pd(OH)2在15mLEtOAc和10mLMeOH中的混合物。24小時后,加入305mg20%Pd(OH)2,6小時后,將混合物通過硅藻土過濾,過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于15mLMeOH中,并加入512mg20%Pd(OH)2。將混合物在H2氣球下在室溫下攪拌11.5小時,通過硅藻土過濾,并濃縮,得到4-異丙基吡啶。

應(yīng)用[1]

4-異丙基吡啶可用作醫(yī)藥合成中間體。如制備如下化合物:

1)將4-異丙基吡啶和1.5mL30%H2O2在7mLAcOH中的溶液在135℃下加熱。分4份加入總共15.4mLH2O2,并將溶液回流2小時。加入氯仿和水,分離各層,水層用CHCl3萃取3次。將合并的萃取液用Na2SO4干燥,過濾并濃縮。通過快速硅膠色譜(5%MeOH/CHCl3)純化,得到139mg4-異丙基吡啶N-氧化物,為橙色油狀物。

2)在室溫下向139mg(1.01mmol)4-異丙基吡啶N-氧化物在10mLCH2Cl2中的攪拌溶液中攪拌。加入160μL(1.20mmol)TMSCN。5分鐘后,加入100μL(1.09mmol)二甲基氨基甲酰氯,并將溶液在室溫下攪拌。16小時將溶液用氯仿稀釋,并用20mL10%K2CO3水溶液洗滌。分離各層,水層用CHCl3萃取3次。將合并的萃取液用Na2SO4干燥,過濾并濃縮。通過快速硅膠色譜法(30%EtOAc/己烷)純化,得到4-異丙基吡啶-2-甲腈,其中一些雜質(zhì)為液體。

3)在0℃向攪拌的149mg(1.01mmol)4-異丙基吡啶-2-甲腈在7mLTHF中的溶液中加入150mg(3.95mmol)LiAlH4。約15分鐘后,加入250毫克LiAlH4,約15分鐘后。取出冰浴,繼續(xù)攪拌,升溫至室溫。40分鐘后,依次加入400μLH2O,400μL15%NaOH(aq)和1.2mL鹽水。將混合物攪拌85分鐘,通過硅藻土過濾,濃縮,得到143mg(4-異丙基吡啶-2-基)甲胺。

主要參考資料

[1] WO2009042694 (3-HYDROXY-4-AMINO-BUTAN-2-YL) -3- (2-THIAZOL-2-YL-PYRROLIDINE-1-CARBONYL) BENZAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR TREATING