69321-60-4 / 2,6-二溴甲苯的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

2,6-二溴甲苯可由對(duì)硝基甲苯溴代得到，可用于制備2,6-二溴溴芐。

制備^[1]

1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯：向1-甲基-4-硝基苯（30.0g，218.8mmol）的CHCl₃溶液（120mL）中加入鐵粉（3.6g，64.5mmol）用機(jī)械攪拌。然后緩慢加入溴（124.8g，40mL，780.9mmol），同時(shí)將溫度升至40℃。加入溴后，將混合物加熱回流48小時(shí)。冷卻后，將溶液用飽和Na₂SO₃溶液，飽和Na₂CO₃溶液，鹽水洗滌，并經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥。除去溶劑后，殘余物用MeOH重結(jié)晶，得到26.5g標(biāo)題化合物，為黃色晶體。通過(guò)二氧化硅柱色譜法獲得另外的12.3g標(biāo)題化合物?？偸章剩?0％。 1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯，產(chǎn)率12.3g，60％。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ2.67（s，3H），8.38（s，2H）。

5-（3,5-二溴-4-甲基苯基）胺：將1,3-二溴-2-甲基-5-硝基苯（11.3g，38.3mmol）溶于THF / EtOH（100mL / 100mL）中，然后加入SnCl₂2H₂O（43.2g，191.6mmol）。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。除去溶劑后，加入NaOH溶液（25g / 200mL），攪拌混合物1.5小時(shí)。將溶液用EtOAc（200mL×2）萃取并經(jīng)無(wú)水Na₂SO₄干燥。除去EtOAc后，加入CH₂Cl₂，然后加入濃HCl（7mL），形成鹽酸鹽，通過(guò)過(guò)濾收集。該固體無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)。（3,5-二溴-4-甲基苯基）胺。¹H NMR（400MHz，D₂O）δ2.43（s，3H），3.61（br，2H），6.86（s，2H）。

1,3-二溴-2-甲基苯：將（3,5-二溴-4-甲基苯基）胺溶于水（80mL）和濃HCl（7.5mL）中的溶液攪拌20分鐘，然后冷卻混合物在0-5℃下加入NaNO₂（3.4g / 40mL H₂O）溶液。將反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌2小時(shí)，然后將懸浮液加入到次磷酸（50％，27.9g）的溶液中，并將混合物冷卻至0℃。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用CH₂Cl₂（100mL×2）萃取。將有機(jī)層用鹽水（30mL）洗滌并經(jīng)Na₂SO₄干燥。在二氧化硅柱色譜法（用石油醚洗脫）后，得到3.57g產(chǎn)物，為無(wú)色液體。 1,3-二溴-2-甲基苯，產(chǎn)量3.57g。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ2.57（s，3H），6.89（t，J = 8.0Hz，1H），7.50（d，J = 8.0Hz，2H）。

應(yīng)用^[2]

2,6-二溴溴芐是一種重要的醫(yī)藥中間體，白三烯和前列腺素是炎癥的重要介質(zhì)，可以分別促進(jìn)不同途徑的炎癥的發(fā)展，專利WO2006128142A2中以2,6-二溴溴芐為原料合成的胞質(zhì)磷脂酶(cPLA2)可作為白三烯和前列腺素活性的化學(xué)抑制劑，達(dá)到治療炎癥的效果；Adri等以2,6-二溴溴芐為原料合成的羅平尼咯是一種用于治療帕金森綜合癥的藥物；Thomas等以2,6-二溴溴芐為原料合成的四氫喹啉化合物是一種新型膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑。

2,6-二溴溴芐的合成是以2,6-二溴甲苯為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)制得。該反應(yīng)以N-溴代丁二酰亞胺作為溴化試劑，過(guò)氧化苯甲酰為引發(fā)劑，四氯化碳為溶劑，收率89.0%。該法雖然收率較高，但存在N-溴代丁二酰亞胺價(jià)格較貴、溶劑毒性大，過(guò)氧化苯甲酰引入雜質(zhì)等問(wèn)題。

CN201110000564.1提供了一種操作簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)的2,6-二溴溴芐的制備方法。該法采用氫溴酸與雙氧水代替?zhèn)鹘y(tǒng)的溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺；用光照代替引發(fā)劑過(guò)氧化苯甲酰；用無(wú)毒或較低毒性的溶劑代替高毒性的四氯化碳。

氫溴酸與雙氧水反應(yīng)產(chǎn)生溴素，并在光引發(fā)下生成的溴自由基，奪取甲基氫生成2,6-二溴芐基自由基，最后與溴素反應(yīng)生成2,6-二溴溴芐以及溴自由基，后者繼續(xù)參與下一輪自由基取代反應(yīng)。傳統(tǒng)溴素取代法，生成一分子溴代產(chǎn)物的同時(shí)，也生成一分子強(qiáng)腐蝕性的溴化氫，原料利用率低，且不利于環(huán)保。本發(fā)明中溴化氫始終處于反應(yīng)循環(huán)，大大提高了溴化試劑的利用率，降低了生產(chǎn)成本。

其反應(yīng)歷程如下：

由于Br原子具有很強(qiáng)的吸電子能力，甲基氫的反應(yīng)活性較低；同時(shí)反應(yīng)的空間位阻較大，使得該反應(yīng)具有極高的一溴代選擇性。

本發(fā)明涉及的2,6-二溴溴芐的制備方法，是以2,6-二溴甲苯為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)制得。反應(yīng)式如下：

其特征在于包括如下步驟：

(1)在有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑存在下，加入化合物2,6-二溴甲苯，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40%的氫溴酸，在光照條件下滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水，反應(yīng)6～24h；

(2)反應(yīng)液分別經(jīng)飽和亞硫酸鈉溶液、水洗滌、無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得化合物2,6-二溴溴芐。

主要參考資料

[1]PCT Int. Appl., 2009100169, 13 Aug 2009

[2]CN201110000564.1 一種2,6-二溴溴芐的制備方法