69-53-4/氨芐西林的臨床應用

【概述】

氨芐西林是第一個半合成的廣譜的青霉素，是將青霉素G芐基上的氫以游離氨基取代，因其有吸電子的氨基而能夠耐酸。但口服吸收的效果差，不能夠耐酶為它的缺點。氨芐西林為一種半合成青霉素，耐酸，且血清蛋白的結(jié)合率低，尿濃度較高，并能滲入到痰液達到殺菌的作用。它具有天然青霉素的抗菌譜性，主要用在治療呼吸道、泌尿道及軟組織方面的感染，尤其對于肺炎特別好的療效。對于化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎球菌、肺炎桿菌及大腸埃希菌等革蘭陽性及陰性菌有比較好的效果。同時具有良好的抗菌的活性，體內(nèi)分布較廣，可獲得較滿意的療效，因此使其成為治療感染性疾病常用的藥物之一。

【理化性質(zhì)】

氨芐西林為兩性化合物，其無水化合物溶點199-202℃（分解），旋光度+287.9°（水），游離酸為白色結(jié)晶性粉末(含 3 分子結(jié)晶水)，味微苦，在水中微溶，在乙醇、氯仿、乙醚或不揮發(fā)性油中不溶；在稀堿或稀酸溶液中溶解。耐酸不耐酶。

【藥理作用】

氨芐西林從整個抗生素的分類屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學結(jié)構(gòu)式中具有內(nèi)酰胺的一類抗生素,包括青霉素類、頭抱菌素類及非典型β-內(nèi)酰胺類等。此類抗生素通過與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合,干擾細菌細胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用。其抗菌效能與本類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性、對細菌細胞壁及胞質(zhì)膜的通透能力以及與作用靶位PBPs的親和力有關。其臨床療效呈現(xiàn)時間依賴性,最佳治療血藥濃度為最低抑菌濃度（MIC）的4-6倍,治療的關鍵在于維持血藥濃度高于MIC的時間。本類藥物為繁殖期殺菌劑,與四環(huán)素類、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類等抑菌性抗菌藥聯(lián)用,呈現(xiàn)拮抗作用,療效降低；與氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應用,呈現(xiàn)協(xié)同作用,但應避免同瓶滴注,因β-內(nèi)酰胺類可使氨基糖苷類失活。

【藥代動力學】

氨芐西林屬于半合成廣譜青霉素,對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有抗菌作用,對大腸桿菌、流感桿菌、沙門菌、志賀菌和變形桿菌的抗菌作用較強,但對綠膿桿菌無效,對革蘭陽性菌的抗菌作用不如青霉素。本品口服吸收良好,口服Tmax為2h；肌內(nèi)注射Tmax為1h。在體內(nèi)分布廣,尤以肝、腎濃度最高,在膽汁中的濃度平均為血藥濃度的9倍。血漿蛋白結(jié)合率為20%-25%。進人體內(nèi)的藥物有80%以原形由尿液排出,,t1/2為1-1.5h。適用于敏感菌引起的感染,對敏感菌所致呼吸系統(tǒng)感染及治療傷寒均可獲滿意的療效,對糞鏈球菌引起的尿路感染也有效。由于耐藥菌的發(fā)展,本品僅適用于治療一般輕癥感染。

【制備方法】

1.混酐反應

將一定量的苯甘氨酸乙基鄧鉀鹽溶于二氯甲烷中,溶解透亮后,降溫,加入催化劑吡啶,攪拌一定時間的后,降溫加入特戊酰氯,形成混合酸酐,繼續(xù)保溫反應一定的時間。苯甘氨酸鄧鉀鹽與特戊酰氯反應,特戊酰氯是一種較強的?；瘎?它與苯甘氨酸鄧鉀鹽在吡啶的催化作用下反應生成混合酸酐,由于此反應為低溫反應,反應比較慢。所以加入吡啶進行催化來加快混酐反應的進行速度。其原理是吡啶與鄧鹽生成徉鹽,徉鹽能增強苯甘氨酸鄧鉀鹽與特戊酰氯中羰基的活性從而促進特戊酰氯與苯甘氨酸鄧鉀鹽的反應,反應中用二氯甲烷做溶劑。

圖1為混酐反應方程式

2.溶解反應

將二氯甲烷降至一定溫度,加入6-APA懸浮于二氯甲烷中,滴加三乙胺,加畢,加入純化水,至溶解透亮。6-APA與三乙胺反應生成季胺鹽,在水促溶作用下溶解于二氯甲烷的過程。6-APA的溶解其實不是簡單的溶解到二氯甲烷的之程,而是6-APA先與三乙胺形成季胺鹽,加水極化后溶于二氯甲烷的過程。

圖2為溶解反應方程式

3.縮合反應

將溶亮的6-APA三乙胺溶液,在一定溫度下,慢慢轉(zhuǎn)移至混酐溶液中,轉(zhuǎn)畢,縮合反應一定時間?；旌纤狒c季胺鹽在低溫條件下生成中間體,含有氨基側(cè)鏈酸的半合成一內(nèi)酰胺抗生素,季錢鹽側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性,可以直接進攻中混合酸酐的羰基,進行縮合反應。

圖3為縮合反應方程式

4.水解反應

縮合反應完畢,向縮合液中迅速加入一定量的水和濃鹽酸,水解反應一定時間后,靜置,分相。水解反應是縮合產(chǎn)物與鹽酸、純化水反應的過程,由于反應是在有機相中進行的,所以加入鹽酸通過化學反應將產(chǎn)物萃取到水相中,其中純化水既是反應物也是溶劑。

圖4為水解反應方程式

5.結(jié)晶過程

將水相轉(zhuǎn)移至另一四口瓶中,滴加一定濃度的氨水調(diào)結(jié)晶。氨芐西林是兩性化合物,在水溶液的等電點為5.00,此時氨芐西林分子的偶極距最大,在水中的溶解度最小。此步驟利用上述性質(zhì),加入氨水,通過中和反應調(diào)節(jié)體系pH值至等電點,使氨芐西林晶體析出且保持最高收率。

圖5為結(jié)晶過程方程式

【臨床應用】　

氨芐西林又名氨芐青霉素、安比西林，其對大多數(shù)革蘭氏陽性菌的效力不及青霉素。但對大多數(shù)革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、變形桿菌、沙門氏菌、嗜血桿菌、布魯氏菌和巴氏桿菌等均有較強的作用，與氯霉素、四環(huán)素相似或略強，但毒性作用小于氯霉素、四環(huán)素。對耐藥金葡菌、綠膿桿菌無效。氨芐西林被廣泛用于敏感菌所致的人畜肺部、尿道感染和革蘭氏陰性桿菌引起的某些感染，如人腦膜炎、心內(nèi)膜炎等；駒、犢肺炎，牛巴氏桿菌病、肺炎、乳腺炎，豬傳染性胸膜肺炎，雞白痢、禽傷寒等。氨芐西林易受細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶干擾分解從而降低療效，臨床上常將其與人工合成的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-舒巴坦聯(lián)合使用從而增大其協(xié)同作用，既提高了其抗菌活性，又擴大了其抗菌譜。另外氨芐西林與氨基糖苷類抗生素合用也有協(xié)同作用，可增強療效。

【不良反應】

1.過敏反應：過敏反應以皮疹最為常見,有時發(fā)生藥熱。過敏反應發(fā)生率較高,可發(fā)生過敏性休克,但最常見的是各型皮疹,高達26%。亦可有皮膚疹癢、藥熱等。這主要是由于氨芐西林含有聚合物和非聚合物雜質(zhì)引起,甚至不同生產(chǎn)工藝影響含量而過敏發(fā)生率不同。藥典規(guī)定臨床用青霉素皮試來確定是否對氨芐西林過敏。因兩者結(jié)構(gòu)相似,故有交叉過敏。但青霉素主要過敏原為青霉噻唑基團,與氨芐西林過敏原不完全一致。臨床上青霉素皮試陰性而應用氨芐西林發(fā)生過敏屢見報道,可見藥熱、胸悶氣急,甚至過敏性休克等癥狀。

2.胃腸道反應可有輕度惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀,嚴重時引起偽膜性腸炎。

3.大劑量應用時,可出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎、抽搐等神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應。

4.少數(shù)口服用藥患者可發(fā)生短暫的血清轉(zhuǎn)氨酶升高。

5.偶見粒細胞或血小板減少、耐藥菌或白色念珠菌所致的二重感染。

【藥物相互作用】

1.與硫酸鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、四環(huán)素和氯丙嗪混合,易發(fā)生沉淀；

2.反應氨芐西林作用于腸道菌叢,可影響柳氮磺胺吡啶的吸收；

3.與丙磺舒合用,可延緩排泄,提高血藥濃度；

4.此藥能阻止口服避孕藥的腸一肝循環(huán),使后者的血藥濃度降低能降低受體阻滯劑阿替洛爾的生物利用度。

【主要參考資料】

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