69-53-4/氨芐西林的藥理作用

背景及概述^[1][2]

氨芐西林，化學名為(2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-2-氨基-2-苯乙氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-甲酸，其游離酸含3分子結晶水，它是一種常用的青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素。氨芐西林抗菌譜廣作用強，療效高，毒性低，臨床應用廣泛?？咕V與青霉素相似，對草綠色鏈球、溶血性鏈球菌、腸球菌有較強的抗菌作用。白喉桿菌、炭疽桿菌、革蘭氏陽性厭氧球菌和桿菌對本品敏感；腦膜炎球菌、百日咳桿菌、布氏桿菌亦很敏感。大腸桿菌、沙門氏菌屬、痢疾桿菌、變形桿菌、流感桿菌、肺炎雙球菌、淋球菌等因部分菌株產(chǎn)生β?內(nèi)酰胺酶，故都存在不同程度的耐藥菌。對軍團菌和胎兒彎曲桿菌有一定抗菌作用，用于敏感致病菌所致呼吸道感染和泌尿系統(tǒng)感染、消化道感染、耳鼻喉感染、皮膚、軟組織感染。目前，該藥物的合成方法主要是化學法和酶法。其化學合成法的過程繁瑣，條件苛刻，對環(huán)境的污染較大；而酶法合成可以顯著減少反應步驟，條件溫和，降低能耗，對環(huán)境污染較小。

藥理作用^[3]

氨芐西林為半合成的廣譜青霉素，對革蘭陽性菌的作用與青霉素G近似，對綠色鏈球菌和腸球菌的作用較優(yōu)，對其他菌的作用則較差。對耐青霉素G的金黃色葡萄球菌無效。革蘭陰性菌中淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌或沙門菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌、布氏桿菌等對本品敏感，但易產(chǎn)生耐藥性。肺炎桿菌、吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌對本品不敏感。

應用^[4]

氨芐西林用于敏感菌所致的呼吸道感染、胃腸道感染、尿路感染、軟組織感染、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等。

用法用量^[4]

口服：成人一次0.25～0.75g，qid；小兒每日25mg/kg，bid～qid。肌注：成人一日2～4g，qid；兒童每日50～100mg/kg，qid。靜注，靜滴：成人一日4～8g，bid～qid(重癥感染患者一日劑量可以增加至12g，一日最高劑量為14g)；兒童每日100～200mg/kg，bid～qid(一日最高劑量為按體重300mg/kg)；足月新生兒一次12.5～25mg/kg，出生第1、2日q12h，第3日至2周q8h，以后q6h；早產(chǎn)兒出生第1周、1～4周和4周以上每次12.5～50mg/kg，分別為q12h、q8h和q6h。腎功能不全者，肌酐清除率為10～50mL/min或小于10mL/min時，給藥間期應分別延長至6～12h和12～24h。

藥代動力學^[4]

正常人空腹口服0.5g或1g，血藥濃度2小時達峰值。肌注0.5g，血藥濃度于1/2～1小時達峰值。體內(nèi)分布廣，在主要臟器中均可達有效治療濃度。在膽汁中的濃度高于血清濃度數(shù)倍。透過正常血腦屏障能力低，但在腦膜發(fā)炎時則透膜量明顯增加。在痰液中的濃度低。進入體內(nèi)的藥物，有80%以原形由尿排泄，t_1/2<1小時。

不良反應^[4]

氨芐西林可致過敏性休克。皮疹發(fā)生率較高，可達10%或更多。有的病人有藥物熱。本品注射劑應溶解后立即使用，放置后致敏物質增多。大劑量靜脈給藥可致青霉素腦病。偶見血清氨基轉移酶升高、血小板及中性粒細胞減少及間質性腎炎等。腎功能減退者須及時調(diào)整劑量和間隔。禁忌證：①青霉素類藥物過敏史或青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。②傳染性單核細胞增多癥、巨細胞病毒感染、淋巴細胞白血病、淋巴瘤等患者應用本品易發(fā)生皮疹，故不宜應用。

藥物相互作用^[5]

①與丙磺舒合用會延長本品的半衰期。②別嘌醇可使氨芐西林皮疹反應的發(fā)生率增加，尤其多見于高尿酸血癥。

制備^[1-2]

方法1：一種改進的酶法制備氨芐西林的方法。所述方法包括以下步驟：

1)在0℃～30℃條件下，將6-APA與D-苯甘氨酸甲酯或其鹽于水中混合加入到氨芐西林合成酶中，在pH值為5.5～7.5，溫度為10℃～30℃下進行反應；

2)將步驟1)所得產(chǎn)物，用酸調(diào)至溶液澄清，保持pH值為0.5-2.0，溫度為10℃-30℃；

3)將步驟2)所得溶液，降溫至12～15℃，然后調(diào)節(jié)pH至3.00～3.50，再降溫至5-6℃、pH值維持在3.50；然后調(diào)pH為4.9-5.0，降溫到1-2℃保持，即得氨芐西林結晶。

方法2：一種酶法制備氨芐西林的工藝它包括以下步驟：

（a）將6-氨基青霉烷酸、苯甘氨酸衍生物與青霉素G酰化酶混合于水中，得混合液；其中6-氨基青霉烷酸與苯甘氨酸衍生物的摩爾比為1：1.0～2.0，青霉素G?；冈诜磻w系中的濃度為5-100IU/ml；

（b）用酸或堿調(diào)節(jié)混合液的pH值為5.5～6.1后，在溫度為0～40℃下進行反應；

（c）待反應完全后，分離，將含有氨芐西林粗品的反應液用酸溶清，再用堿結晶，養(yǎng)晶，洗滌，干燥，得氨芐西林產(chǎn)品。

主要參考資料

CN201410197856.2一種改進的氨芐西林的制備方法

CN201410063870.3一種酶法制備氨芐西林的工藝

臨床處方藥物手冊-臨床用藥速查手冊協(xié)和抗感染手冊