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己烯雌酚（DES）別名丙酸己烯雌酚、女性素、人造求偶素等，分子式C18H20O2，相對(duì)分子質(zhì)量268.35，化學(xué)名稱(chēng)（E）-4，4’-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚。己烯雌酚是一種無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭、無(wú)味。有兩種幾何異構(gòu)體，其中反式作用較強(qiáng)，用于醫(yī)藥。熔點(diǎn)169～172℃，紫外最大吸收波長(zhǎng)為242nm。幾乎不溶于水，溶于乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油、稀氫氧化鈉溶液。Coats[1]通過(guò)模型生態(tài)系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)，己烯雌酚在環(huán)境中降解很慢，能夠在生物體中積累，造成對(duì)環(huán)境的污染和對(duì)生物體的危害。
己烯雌酚（Diethylstilbestrol）一種人工合成的雌性激素類(lèi)藥物，常當(dāng)做性激素調(diào)節(jié)動(dòng)物的生理功能，還被用作動(dòng)物飼料添加劑，以促進(jìn)動(dòng)物的生長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)外研究表明，己烯雌酚可以破壞機(jī)體的遺傳物質(zhì)，導(dǎo)致基因突變，引發(fā)腫瘤。由于己烯雌酚的濫用，對(duì)動(dòng)物性食品中己烯雌酚的殘留檢測(cè)引起了國(guó)內(nèi)外的高度重視。目前己烯雌酚的檢測(cè)方法主要有高效液相色譜法、氣相色譜法、酶聯(lián)免疫分析法、電化學(xué)法和熒光測(cè)定法等。
本品為人工合成的非甾體雌激素。主要作用有：
①促使女性器官及副性征正常發(fā)育；
②促使子宮內(nèi)膜增生和陰道上皮角化；
③增強(qiáng)子宮收縮，提高子宮對(duì)催產(chǎn)素的敏感性；
④小劑量刺激而大劑量抑制垂體前葉促性腺激素及催乳激素的分泌；
⑤抗雄激素作用。
1. 臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用
DES幾乎具有天然雌激素的所有功能。在臨床上主要用于妊娠早期保胎、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥以及作為雌激素替代療法等。DES最初是用作安胎和避孕藥的。DES上市早期用于治療婦女習(xí)慣性流產(chǎn)和早產(chǎn)問(wèn)題，隨后又用于產(chǎn)后斷奶的輔助治療，DES甚至也曾用于抑制青春期長(zhǎng)速過(guò)猛女孩的生長(zhǎng)。20世紀(jì)40～60年代期間，美國(guó)等國(guó)家大約每1千個(gè)孕婦就有1人服用過(guò)此藥，至今仍與孕激素聯(lián)用作為避孕藥使用。DES可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。1984年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)關(guān)于骨質(zhì)疏松癥的會(huì)議聲明雌激素是治療骨質(zhì)疏松癥最有效的方法。
研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期單獨(dú)服用lmg／d DES或與其它形式的抗雄激素聯(lián)用進(jìn)行治療，可以明顯緩解并預(yù)防骨的快速流失和骨吸收。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)也證明DES確實(shí)可以預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，但也有導(dǎo)致生殖道癌變的可能。DES作為雌激素替代品廣泛應(yīng)用于中年女性中。隨著年齡的增長(zhǎng)，女性35歲以后卵巢功能逐漸衰退，體內(nèi)內(nèi)源性雌激素分泌不斷減少，生殖器官緩慢萎縮，使垂體與卵巢之間的平衡關(guān)系發(fā)生改變，導(dǎo)致植物性神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，引起更年期綜合癥。嚴(yán)重者還會(huì)引起心血管疾病、骨質(zhì)疏松等癥。此時(shí)急需補(bǔ)充外源性雌激素來(lái)滿(mǎn)足身體需求。
20世紀(jì)60~70年代，美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家就提出了激素替代療法，用適量的人工合成雌激素來(lái)補(bǔ)充體內(nèi)雌激素的不足，能減輕上述癥狀，并且取得了很好的治療效果。DES也廣泛應(yīng)用于化妝品中。長(zhǎng)期使用小劑量的雌激素可以預(yù)防衰老。DES與卵泡素同時(shí)使用能使老化的皮膚嫩化。近幾年盛行的豐胸產(chǎn)品大多也是采用DES作為雌激素。臨床上DES也用于治療晚期前列腺癌、乳腺癌、卵巢功能不全、閉經(jīng)、子宮發(fā)育不全、功能性子宮出血等疾?。灰苍鳛榻K止妊娠和誘發(fā)流產(chǎn)的輔助用藥。
2. 畜牧業(yè)中的應(yīng)用
DES曾作為促生長(zhǎng)劑而廣泛應(yīng)用于畜禽生產(chǎn)中。給小公雞皮下植入DES，8周后公雞的胸部和腿部肌肉脂肪含量增加了3倍。從此DES被普遍應(yīng)用于養(yǎng)雞業(yè)生產(chǎn)中，并且在20世紀(jì)40～70年代取得了很好效果。試驗(yàn)結(jié)果證明肉牛通過(guò)每日口服10 mg DES，能增強(qiáng)體內(nèi)蛋白質(zhì)沉積和增加日增重，可以很快產(chǎn)生顯著和直接的經(jīng)濟(jì)效益。除歐盟以外的許多國(guó)家：如美國(guó)、加拿大、澳大利亞、新西蘭等都曾把人工合成雌激素(主要是DES)用作促生長(zhǎng)劑。在臨床獸醫(yī)上，DES主要用于誘導(dǎo)發(fā)情，治療胎衣不下、排出死胎，治療子宮炎等。
肌內(nèi)注射 一次0.5～1mg，一日0.5～6mg。
本品肌內(nèi)注射，吸收良好，不易被肝破壞，其代謝途徑尚不明確?？诜梢晕?，不易被肝破壞，其代謝途徑尚不明確。
（1）可有不規(guī)則的陰道流血、子宮肥大 、尿頻或小便疼痛。
（2）有時(shí)可引發(fā)血栓癥以及心功能不正常。
（3）有時(shí)引起肝功能不正常、高脂血癥、鈉潴留。
（4）引起消化道惡心、嘔吐、厭食癥狀和頭痛、頭暈等精神癥狀。
1.下列患者慎用：心功能不全、癲癇、糖尿病、肝腎功能障礙、精神抑郁等。
2.長(zhǎng)期使用應(yīng)定期檢查血壓、肝功能、陰道脫落細(xì)胞，每年一次宮頸防癌刮片。
3.診斷干擾：
①反應(yīng)減低美替拉酮試驗(yàn)；
②增加去甲腎上腺素導(dǎo)致的血小板凝集試驗(yàn)；
③BSP試驗(yàn)滯留增加。
（1）本品與抗凝藥同用時(shí)，可降低后者抗凝效應(yīng)。
（2）本品與卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、撲米酮、利福平等同時(shí)使用，可減低本品的效應(yīng)。
（3）本品與抗高血壓藥同用時(shí)，可減低抗高血壓藥的作用。
大多數(shù)天然雌激素在動(dòng)物體內(nèi)易被肝臟分解，不易產(chǎn)生殘留。但DES是親脂性物質(zhì)，較穩(wěn)定，不易降解，易在人和動(dòng)物脂肪及組織中殘留，長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷。此外，DES在水源和土壤中也很難降解，還可以通過(guò)食物鏈在體內(nèi)富積而導(dǎo)致其它慢性疾病)。DES應(yīng)用早期就曾有人報(bào)道過(guò)DES對(duì)小鼠具有致癌性，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有引起人們的重視。直到20世紀(jì)70年代大量的動(dòng)物試驗(yàn)才證明在孕期服用DES會(huì)增加其后代患生殖道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。如陰道和子宮頸透明細(xì)胞腺癌、陰道癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸異常等。
1)對(duì)女性的影響
與DES致癌性關(guān)系最密切的是女性陰道和子宮頸透明細(xì)胞腺癌(clear—cell ade—nocarcinoma，CCA)。過(guò)去這種病只發(fā)生在絕經(jīng)期后的中老年婦女中，在青少年中十分罕見(jiàn)，但是20世紀(jì)70年代以后其發(fā)病率在年輕女性中有所增加。至1979年全世界大約有400例CCA 患者，其中大多數(shù)患者都與其母親在妊娠早期服用過(guò)DES有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)患透明細(xì)胞腺癌的風(fēng)險(xiǎn)與年齡和出生年份有關(guān)。該病在14歲前極少發(fā)生，19歲到達(dá)發(fā)病高峰期，24歲時(shí)患該病的累計(jì)危險(xiǎn)性達(dá)0.014 ～0.14 。其中在1951年～1953年出生的女性患該病的風(fēng)險(xiǎn)比前、后3年出生的女性要高得多。在1275名胎兒期接觸過(guò)DES的婦女常規(guī)檢查中，約34 出現(xiàn)生殖道異常，但是這種異常是否會(huì)惡化而影響其生育問(wèn)題，尚有不同意見(jiàn)。另外，DES還會(huì)導(dǎo)致陰道癌、子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌等，現(xiàn)在大多數(shù)女孩月經(jīng)初潮明顯提前也與DES有關(guān)。
2)對(duì)男性的影響
孕期服用DES不僅對(duì)女性后代造成嚴(yán)重危害，對(duì)男性后代的危害更是不可忽視。孕期服用DES易導(dǎo)致男性后代睪丸異常、發(fā)育不全、精子計(jì)數(shù)減少和精子活力下降等一系列生殖系統(tǒng)問(wèn)題。就新生小鼠睪丸組織對(duì)DES的敏感性進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有接觸過(guò)DES的小鼠其血液中的睪丸激素均減少。長(zhǎng)期攝入DES會(huì)導(dǎo)致雄性雌性化，造成嚴(yán)重的“陰盛陽(yáng)衰”。DES會(huì)導(dǎo)致雄鼠催乳素細(xì)胞密度明顯增加。當(dāng)水體中DES濃度為1 ng／ml時(shí)，可導(dǎo)致雄性日本青鱔兩性化；5～10 ng／ml則完全雌性化(李俊鎖等，2002)。另外，DES還會(huì)導(dǎo)致雄性后代睪丸網(wǎng)增生、生殖道癌變、睪丸和前列腺減輕以及影響生殖道對(duì)雄激素的反應(yīng)能力等。
3)對(duì)胎兒的影響
孕期服用DES會(huì)導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、影響胎兒性別分化和生長(zhǎng)發(fā)育，還會(huì)導(dǎo)致胎兒腦癱瘓、失明和其它神經(jīng)缺陷。民間曾經(jīng)也有通過(guò)孕期服用激素來(lái)控制胎兒性別分化的偏方。就孕期服用DES對(duì)孕婦分娩情況是否有影響進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組其早產(chǎn)率和產(chǎn)后大出血均高于對(duì)照組，而死胎率和夭折率則低于對(duì)照組。
4)對(duì)環(huán)境的影響
DES很難降解，即使排出體外也會(huì)嚴(yán)重污染水源和土壤，并且通過(guò)食物鏈形式又重新危害人體和污染環(huán)境，形成惡性循環(huán)。因此，美國(guó)自1959年就開(kāi)始限制DES應(yīng)用于畜禽飼養(yǎng)，并于1979年正式禁止作為添加劑應(yīng)用于畜禽生產(chǎn)中，在動(dòng)物源性食品中不得檢出。1998年，歐盟也禁止使用DES作為牲畜促生長(zhǎng)劑，并且在進(jìn)口動(dòng)物食品中嚴(yán)格監(jiān)控其殘留。我國(guó)也于2002年禁止己烯雌酚及其酯在動(dòng)物源性食品中的應(yīng)用。
自從發(fā)現(xiàn)DES具有嚴(yán)重的毒副作用后，科學(xué)家們就開(kāi)始對(duì)其致病機(jī)理進(jìn)行廣泛的調(diào)查研究，但至今其致病機(jī)理仍不清楚。DES之所以有致癌性主要依賴(lài)于其與雌激素受體的結(jié)合。雌激素受體與DES結(jié)合后其構(gòu)象發(fā)生改變，而進(jìn)入子宮細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)并與染色體結(jié)合，使蛋白質(zhì)的合成發(fā)生改變，最終導(dǎo)致子宮細(xì)胞發(fā)生癌變。在新生的經(jīng)DES處理的小鼠陰道上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)DDV10的表達(dá)(DDV10是一種新型的c一型外源凝血素，在陰道上皮細(xì)胞分層和角質(zhì)化時(shí)表達(dá)，最初在經(jīng)E2處理12～18 h后的小鼠陰道上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn))。DES和E2都具有誘導(dǎo)陰道上皮細(xì)胞增殖和分化的功能，由此可見(jiàn)，DES可以與E2競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體的結(jié)合位點(diǎn)而使基因發(fā)生改變。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DES具有增進(jìn)致癌物質(zhì)致癌性的功能，并且能加速子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌和泌尿生殖器官癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：孕期服用DES后會(huì)導(dǎo)致DNA 甲基化異常，影響胎兒生殖器官的發(fā)育，同時(shí)也可能增加胎兒患生殖道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。在對(duì)雌鼠生殖道的研究中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子a(TGF—a)的轉(zhuǎn)基因表達(dá)也會(huì)影響DES的誘變能力。另外，Hernandez等(2005)發(fā)現(xiàn)DES對(duì)小鼠的皮膚免疫系統(tǒng)也有影響。
[1] 食品中己烯雌酚的檢測(cè)方法
[2] 己烯雌酚的研究進(jìn)展
[3] 己烯雌酚說(shuō)明書(shū)