68449-30-9/5-溴-1-四氫萘酮的制備

背景及概述

四氫萘酮類化合物是一類重要的中間體，廣泛用于醫(yī)藥、化工、新材料和高分子領(lǐng)域，如四氫萘酮是合成抗抑郁藥舍曲林的重要前體，6-甲氧基-1-萘酮是合成計(jì)劃生育藥物18-甲基炔諾酮和左炔諾孕酮等甾體藥物的重要中間體，氮雜萘酮是新材料和高分子領(lǐng)域的重要中間體。作為四氫萘酮類化合物的一種，5-溴-1-四氫萘酮是合成選擇性5-HT6受體拮抗劑的重要中間體，該拮抗劑具有潛在的治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)如帕金森癥等疾病的作用。

有關(guān)5-溴-1-四氫萘酮的合成國(guó)外報(bào)道，可由5-氨基-1-四氫萘酮經(jīng)桑德邁爾反應(yīng)制備得到，但目前尚無(wú)大量商品可售。5-溴-1-四氫萘酮的合成路線可分為以下幾類[1]：(1)5-甲氧基-1-四氫萘酮經(jīng)氫溴酸水解后得5-羥基-1-四氫萘酮，然后經(jīng)烷基化-Smiles重排-水解反應(yīng)制備，該方法不適合大量制備；(2)以苯甲酰基丙酸為原料，經(jīng)混酸硝化后，催化氫化還原硝基后乙?；Ｗo(hù)，再還原羰基后進(jìn)行傅克酰基化關(guān)環(huán)得-乙酰氨基-1-四氫萘酮，該路線總收率低，而且混酸硝化產(chǎn)生大量廢酸。因此，開(kāi)發(fā)一條原料價(jià)廉易得、產(chǎn)率高的合成路線十分必要。本文以價(jià)廉易得的四氫萘為原料，與乙酰氯進(jìn)行傅克?；磻?yīng)得到5-乙?；臍漭粒?jīng)鹽酸羥胺反應(yīng)得到肟，再經(jīng)貝克曼重排得到5-乙酰氨基四氫萘，經(jīng)氧化得到5-乙酰氨基-1-四氫萘酮，最后經(jīng)水解直接進(jìn)行桑德邁爾反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5-溴-1-四氫萘酮，該路線原料易得、操作容易，適合大量制備。合成路線見(jiàn)圖1。

圖1 5-溴-1-四氫萘酮合成反應(yīng)式

制備

5-乙?；臍漭恋暮铣?/h3>

在干燥的三口圓底燒瓶中加入300mL硝基苯和135g三氯化鋁，攪拌并冰浴冷卻至5℃，在該溫度下依次緩慢滴加123g四氫萘、93．5g乙酰氯，然后自然升至室溫，并在室溫下攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)至原料完全消失；將反應(yīng)混合物緩慢倒人冰水混合物中，共沸蒸餾回收硝基苯，殘留物加入乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相經(jīng)飽和食鹽水洗滌，干燥后得紅色油狀物即化合物5-乙?；臍漭?52g，產(chǎn)率94。所得產(chǎn)品直接用于下一步。

肟的合成

將152g上述化合物、120g鹽酸羥胺、500mL乙醇和500mL水投入到2L的圓底燒瓶中，攪拌下慢慢加入182．3g碳酸鈉，然后緩慢加熱至回流并在回流溫度下反應(yīng)4小時(shí)，TIC檢測(cè)至原料完全消失；反應(yīng)混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸去乙醇后冷卻至5℃，析出大量固體，抽濾、干燥后得粗品，粗品在石油醚中重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，白色化合物。

5-乙酰氨基四氫萘的合成

在圓底燒瓶中加入上述化合物肟和100mL醋酐，攪拌下緩慢加入100mL溴化氫的醋酸溶液，然后室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)至原料完全消失；將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰水混合物中析出固體過(guò)濾干燥得粗品，粗品在石油醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得化合物5-乙酰氨基四氫萘。

5-乙酰氨基-1-四氫萘酮的合成

在圓底燒瓶中加入121g 5-乙酰氨基四氫萘、236mI醋酸和12．5mI醋酐，冷卻至10℃，緩慢加入預(yù)先配好的三氧化鉻-醋酸溶液(67．5g三氧化鉻溶于50mI水和200mL醋酸中)，滴加過(guò)程中保持反應(yīng)液溫度低于10℃，然后在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，TIC檢測(cè)至原料完全消失；硅藻土過(guò)濾，濾液濃縮后加入乙酸乙酯，水洗，碳酸氫鈉溶液洗滌后干燥，蒸去乙酸乙酯所得固體在石油醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得化合物5-乙酰氨基-1-四氫萘酮。

5-溴-1-四氫萘酮的合成

在圓底燒瓶中加入100g 5-乙酰氨基-1-四氫萘酮和500mI 20%硫酸，加熱至90℃反應(yīng)45分鐘，反應(yīng)液呈紅色，TIC檢測(cè)至原料完全消失；冷卻至室溫，析出5-氨基-1-四氫萘酮硫酸鹽，過(guò)濾，向?yàn)V餅中加入200mL水和200mI醋酸，冷卻至0℃，在此溫度下滴加亞硝酸鈉溶液(69g亞硝酸鈉溶于300mL水)，約30min滴完，將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下慢慢倒入事先冷卻的溴化鉀水溶液中，加入乙酸乙酯，乙酸乙酯相經(jīng)硫代硫酸鈉溶液洗滌，干燥，所得粗品在石油醚-乙酸乙酯中重結(jié)晶，得化合物5-溴-1-四氫萘酮。

結(jié)果與討論

貝克曼重排反應(yīng)條件的選擇

貝克曼重排是肟在酸性催化劑的作用下重排成取代酰胺的反應(yīng)，酸催化條件下，肟羥基容易變成易離去的基團(tuán)，利于N—O鍵斷裂。貝克曼重排常用的催化劑有以下幾類：礦物酸、有機(jī)酸、Lewis酸等。該重排反應(yīng)中，溶劑既起到反應(yīng)介質(zhì)的作用，也起到催化劑的作用。在極性質(zhì)子性溶劑中，如果用質(zhì)子酸催化，可能使肟發(fā)生異構(gòu)化，重排后得到兩種酰胺的混合物。以三氯化鋁等Lewis酸作催化劑時(shí)，反應(yīng)效果不好，收率低，酸催化劑不能回收。實(shí)驗(yàn)選擇溴化氫為催化劑、醋酸和醋酐為溶劑，室溫下攪拌反應(yīng)2小時(shí)即可得到產(chǎn)物，收率高，后處理簡(jiǎn)便。

氧化反應(yīng)條件的選擇

氧化反應(yīng)是本合成路線中的關(guān)鍵反應(yīng)，由于氧化過(guò)程中可能產(chǎn)生氧化副產(chǎn)物(圖3)，所以氧化反應(yīng)過(guò)程中需要選擇合適的氧化劑及溶劑，減少副產(chǎn)物的生成。將芐位亞甲基氧化成相應(yīng)的酮，常用的氧化劑是鉻的氧化物或鉻酸鹽，主要有Collins試劑、PDC或PCC等。經(jīng)過(guò)多次實(shí)驗(yàn)，選擇三氧化鉻一醋酐作氧化劑，反應(yīng)在低溫下酸性介質(zhì)醋酸中進(jìn)行，所得產(chǎn)物收率最高。

結(jié)論

以價(jià)廉易得的四氫萘為原料，經(jīng)乙?；?、羰基的肟化、貝克曼重排、三氧化鉻氧化和桑德邁爾反應(yīng)等5步反應(yīng)制備了5-溴-1-四氫萘酮，反應(yīng)總收率60。該工藝路所選原料價(jià)廉易得、反應(yīng)條件溫和、后處理簡(jiǎn)便、總收率較高，是合成5-溴-1-四氫萘酮的理想路線。

參考文獻(xiàn)

[1] 何寶庫(kù)，劉勇健．抗抑郁藥物鹽酸舍曲林的合成研究進(jìn)展[J]．四川化工，2009.12(4)：17-21．