68377-92-4/阿羅洛爾的藥理作用

背景及概述^[1]

鹽酸阿羅洛爾(arotinololhydrochloride)，化學名5-{2-［3-(1，1-二甲基乙基)氨基-2-羥基丙基硫基］-1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酰胺鹽酸鹽，由日本住友制藥株式會社研發(fā)，1985年首次在日本上市，臨床上主要用于治療輕至中度原發(fā)性高血壓、心絞痛和快速型心律失常等，且用于治療肥胖性高血壓時，不會引起患者體質量增加。該藥是一種選擇性β1-腎上腺素受體抑制劑，兼有微弱的α1-腎上腺素受體拮抗作用，可在降壓的同時抑制α-腎上腺素受體興奮，降低交感神經張力，減少β受體阻滯所致不良反應，緩解舒張壓，使降壓效果更為理想，更適用于青少年高血壓的治療。

藥理作用^[2]

1. β和α1受體的雙重阻滯作用　

阿羅洛爾是一種非選擇性的β受體阻滯劑，對α1受體也有微弱的阻滯作用，其β與α受體阻滯作用之比為8∶1，而同類的拉貝洛爾為4.9∶1。阿羅洛爾對β受體無選擇性，通過阻斷β受體減慢心率、抑制心肌收縮力和減少心血量，并降低血壓；其β受體阻滯作用大于普萘洛爾和拉貝洛爾。在心肌缺血動物(狗)模型中靜注阿羅洛爾可減少心肌缺血面積、改善冠狀動脈狹窄遠端心肌的功能，而拉貝洛爾則無明顯作用。阿羅洛爾對α1受體的阻滯作用較拉貝洛爾弱。阿羅洛爾通過適宜的α1受體阻滯作用使外周血管阻力下降，血管擴張，血壓降低；并避免了反射性的引起交感神經張力增加；其擴血管效應具有劑量依賴性。動物實驗證明，阿羅洛爾在低劑量時的降壓機制主要是β受體阻滯作用所致，大劑量時主要為α1受體阻滯作用。

2. 對心、腦、腎的保護作用　

阿羅洛爾通過阻斷β受體減慢心率、抑制心肌收縮力、減少心臟做功和心肌耗氧量對心臟起保護作用。對自發(fā)性高血壓大鼠的長期治療顯示阿羅洛爾有減輕心室重量的傾向。20例原發(fā)與高血壓病患者接受阿羅洛爾(20～30mgd)治療6個月后超聲心動圖結果提示患者心功能狀態(tài)有顯著改善。一組高鹽喂養(yǎng)易發(fā)腦卒中的自發(fā)性高血壓大鼠的腦卒中預防試驗顯示：阿羅洛爾[4.87mg(kg·d)]治療20周，在與對照組血壓一致的前提下，能預防腦損害、減少腦卒中，其療效明顯比心得安、心得靜及拉貝洛爾好。在不降低血壓[4.27mg(kg·d)]的前提下也能顯著抑制腦中的發(fā)生，提示其對腦卒中的預防作用并不完全依賴于血壓的降低。該藥能使腎血管阻力下降，長期治療自發(fā)性高血壓大鼠，在降低血壓的同時，顯著減少血管損害，降低血漿腎素、醛固酮濃度，可預防腎血管損害引起的腎臟重量的下降。

3. 抗震顫作用　

在1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘發(fā)的猴震顫試驗中證實該藥具有抗震顫作用。另有文獻報道阿羅洛爾能抑制氧化震顫素及促甲狀腺素釋放激素誘發(fā)的震顫，但不能抑制二氫駱駝蓬堿誘發(fā)的震顫。

4. 對高血壓患者的糖代謝和血脂無明顯影響　

兼有β和α受體雙重阻滯作用的β阻滯劑可增加療效，減少不良反應，特別減少了藥物對糖代謝和血脂代謝的不良影響，甚至可以對胰島素抵抗和血脂產生有益的影響。肥胖的高血壓病患者都有不同程度的胰島素抵抗，而該藥治療肥胖的高血壓病患者3個月并不影響胰島素的敏感性，治療前后血糖水平無改變。19例高血壓患者服該藥12周(每天20mg)后血膽固醇和甘油三酯水平、脂蛋白、載脂蛋白、低密度脂蛋白與高密度脂蛋白的比率均無顯著變化；但載脂蛋白B與載脂蛋白AI的比率顯著降低，提示阿羅洛爾對載脂蛋白的代謝產生有利影響。另有文獻報道，20例高血壓病患者接受阿羅洛爾治療6個月后血漿高密度脂蛋白膽固醇升高。

藥代動力學特點^[2]

該品口服后吸收迅速，血藥濃度在約2h達峰值，清除半衰期為10h，連續(xù)給藥無積蓄性。阿羅洛爾的濃度在肝臟最高，其次為腎和肺臟。其主要代謝產物為氨基甲?；獾幕钚源x物。主要經糞便(84%)和尿排出體外。

臨床應用^[3]

適用于輕中度原發(fā)性高血壓病、心絞痛、心動過速性心律失常的治療。

用法和注意事^[3]

成人每日2～3次，每次10mg口服。

不良反應、禁忌和藥物影響^[3]

可有心力衰竭、房室傳導阻滯、心動過緩、胸痛、胸部不適感、眩暈、低血壓，偶見心房顫動、末梢血循環(huán)障礙、心悸、氣喘、乏力、頭痛、嗜睡、憂郁、失眠、腹部不適感、腹瀉、腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振、消化不良、腹脹、便秘?？捎懈喂δ軗p害、支氣管痙攣，氣喘、咳嗽、眼淚減少、眼睛疲勞，偶見霧視?？捎衅ふ?、蕁麻疹、瘙癢、灼熱感、水腫、麻木、肌肉痛、口渴、脫發(fā)、白細胞增多。明顯竇性心動過緩、Ⅱ度和Ⅲ度房室傳導阻滯、竇房傳導阻滯、糖尿病性酮癥、代謝性酸中毒、可能出現支氣管哮喘或支氣管痙攣、心源性休克、肺動脈高壓所致右心力衰竭、充血性心力衰竭、未治療的嗜鉻細胞瘤及孕婦禁用。手術前48h內不宜給藥。用于嗜鉻細胞瘤者須始終聯(lián)合應用α受體阻斷劑。有充血性心力衰竭可能、特發(fā)性低血糖、控制不充分的糖尿病、長時間禁食、嚴重肝腎功能障礙、有末梢血循環(huán)障礙如雷諾綜合征，間隙性跛行者和老年人及兒童慎用。本品可影響駕車及操作機械的能力。哺乳期婦女需停止哺乳。與利血平合用可出現過度抑制癥狀。與口服降糖藥合用可增強其降血糖作用。與鈣拮抗劑合用可互相增強作用?？蓸范稍鰪姳舅幫Ｋ幒蟮姆刺F象。與吡二丙胺、普魯卡因酰胺、阿馬林合用可出現心功能過度抑制。

制劑規(guī)格^[3]

片劑：10mg/片。

制備^[1]

1)噻吩-2，5-二羧酸二甲酯(3)的制備

將10g噻吩-2，5-二羧酸(58.1mmol，2)和100mL甲醇加入250mL的反應瓶中，常溫下滴加16.9mL氯化亞砜(233mmol)，滴畢，加熱至回流4h，而后冷卻至室溫，析出固體，過濾，濾餅分別依次用甲醇(5mL×2)和水(20mL×3)洗滌，真空干燥，得9.88g白色晶體3(Mr=200，產率84.9%)。

2)5-(3-乙氧基-3-氧丙?；?噻吩-2-羧酸甲酯(4)的制備

在冰浴條件下，將60%鈉氫(6g，150mmol)分批加入200mLTHF中，低溫攪拌1h后，加入化合物3(10g，50mmol)，先室溫攪拌1h，再加熱至回流，緩慢滴加乙酸乙酯(10mL)和THF(50mL)的混合液，滴畢，繼續(xù)回流3h，隨后冷卻至室溫，濃鹽酸調pH至中性，抽濾，濾液旋干，得到粗品，置甲醇－水體系中重結晶，得8.97g白色固體4(Mr=256，產率70.1%)，mp54～56℃(文獻：54.6～55.5℃)。

3)5-乙酰噻吩-2-羧酸(5)的制備

將化合物4(8.97g)、水(40mL)和濃鹽酸(9mL，約106mmol)加入250mL的反應瓶中，加熱至回流反應3h，冷卻至室溫，抽濾，濾餅用水(10mL×3)洗滌后，加入10mLDMF，加熱至回流過夜，冷卻至室溫，加入100mL冰水，大量固體析出，抽濾，濾餅用水(10mL×3)洗滌，然后用純水重結晶，真空干燥，得5.90g淡黃色固體5(Mr=170，產率97.8%)，mp203～205℃(文獻：203～206℃)。

4)5-乙酰噻吩-2-甲酰胺(6)的制備

將化合物5(10g，58.8mmol)、100mL甲苯和0.1mLDMF加入反應瓶中，緩慢滴加8.54mL氯化亞砜(118mmol)，滴畢，加熱至回流2h，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入100mLTHF溶解殘留物，置于低溫槽中，經流量計通入適量氨氣，反應畢，抽濾，濾餅用水(20mL×3)洗滌，真空干燥，得8.94g棕色固體6(Mr=169，產率90%)，mp225～227℃(文獻：226～228℃)。

5)5-溴乙酰噻吩-2-甲酰胺(7)的制備

將化合物6(5g，29.6mmol)、冰醋酸(25mL)和40%氫溴酸水溶液(0.5mL)加入100mL反應瓶中，在不超過25℃的條件下，緩慢滴加溴(1.53mL，約29.6mmol)與冰醋酸(10mL)的混合液，滴畢，繼續(xù)反應3h，用飽和亞硫酸氫鈉溶液調節(jié)反應液至中性，抽濾，濾餅用水(10mL×3)洗滌，真空干燥，得6.68g淡黃色固體7(Mr=248，產率91.1%)，mp198～200℃(文獻：198～199℃)。

6)5-(2-巰基-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺(8)的制備

將化合物7(2g，8.06mmol)溶于10mLDMF中，置于冰箱冷藏，備用。取二硫代氨基甲酸銨(1.33g，16.2mmol)溶于10mL甲醇中，5℃下緩慢滴加化合物7的DMF溶液，滴畢，繼續(xù)反應2h，而后加熱至回流3h，冷卻至室溫，加入80mL冰水，析出固體，抽濾，濾餅用水(10mL×3)洗滌，真空干燥，得1.41g淡綠色固體8(Mr=242，產率71.9%)，mp248～250℃(文獻：246～248℃)。

7)2-［2，3-環(huán)氧丙基硫-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)］噻唑(9)的制備

將化合物8(5g，20.7mmol)、碳酸鉀(5.71g，41.4mmol)、碘化鉀(1.76g，10.4mmol)、環(huán)氧氯丙烷(16.9g，62.1mmol)和DMF(50mL)加入100mL三頸瓶中，加熱至80℃，反應3h，減壓蒸除DMF，冷卻至室溫，加入50mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有機相，用水(10mL×3)洗滌，再用飽和食鹽水(10mL×3)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，抽濾，濾液旋干，得到4.28g橘黃色黏稠液體9(Mr=298，產率70.0%)。

8)鹽酸阿羅洛爾(1)的制備

在100mL三頸瓶中，加入化合物9(4.28g，14.5mmol)、叔丁胺(3.18g，43.5mmol)和40mL無水甲醇，加熱至50℃，反應10h，減壓蒸除過量的叔丁胺與無水甲醇，加入20mL甲醇和3mL濃鹽酸，室溫攪拌3h，減壓蒸除溶劑，用乙酸乙酯重結

晶，得到4.02g淡黃色結晶物1(Mr=407.5，產率68%)，mp234～237℃(文獻：234～235.5℃)。ESI-MS(m/z)：372［M+H］+；1HNMR(DMSO-d6，δ)：1.04(s，9H，3CH3)，2.60～2.69(m，2H，CH2)，3.29～3.33(m，2H，CH2)，3.46～3.49(m，1H，CH)，7.53(d，J=3.9Hz，1H，Ar-H)，7.70(d，J=3.9Hz，1H，Ar-H)，7.96(s，1H，Ar-H)。

主要參考資料

[1] 鹽酸阿羅洛爾合成工藝改進

[2] 新型β受體阻滯劑—阿羅洛爾

[3] 常用新藥精匯手冊