6802-75-1/亞異丙基丙二酸二乙酯的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-3]

亞異丙基丙二酸二乙酯是一種有機中間體，可由丙二酸二乙酯和丙酮通過一步反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備TAM和MET激酶的新型抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

將丙二酸二乙酯(350 g)、丙酮(191 g)、Ac2O (289 g, 2.83 mol)和ZnCl2 (44.7 g, 329 mmol)的混合物在圓底燒瓶中加熱回流24小時。冷卻反應(yīng)混合物。向反應(yīng)混合物中加入甲苯 (200mL)。用 H2O (3Χ350mL) 萃取溶液。用甲苯 (100mL) 洗滌水層。合并有機層。減壓濃縮有機層。蒸餾殘留物 (110°C , 13 毫巴）。

報道二、

丙酮 (54 g, 0.93 mol Mallinckrodt)、丙二酸二乙酯 (100 g, 0.62 mol, Aldrich)、乙酸酐 (81 g, 0.78 mol, Mallinckrodt) 和氯化鋅 (12.5 g, 0.78 mol, Aldrich) 的混合物Aldrich回流（90°C 油?。?8 小時，同時防潮。反應(yīng)溶液用二氯甲烷(500ml)稀釋并用冷水(3×50ml)洗滌。合并水洗液并用二氯甲烷萃取。合并所有二氯甲烷層并通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。在真空下蒸餾殘余油并將在 12 Torr 下在 102-138°C 沸騰的餾分與鍋渣合并，并用 200°C 油浴加熱 6 小時。黑色油被重新蒸餾。產(chǎn)量：40.1 g (32%)，澄清油。沸點，110-115°C/12 mmHg。

應(yīng)用^[3]

亞異丙基丙二酸二乙酯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的TAM和MET激酶的新型抑制劑，用于治療和預(yù)防可用TAM激酶抑制劑或MET激酶抑制劑治療的疾病。TAM相關(guān)癌癥是具有導(dǎo)致TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如，TMEM87B的氨基酸1-55和MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白表達的染色體易位的癌癥。MET家族包括間充質(zhì)-上皮過渡因子(c-Met)，一種在各種上皮細胞表面表達的單程酪氨酸激酶受體；其配體是肝細胞生長因子/散射因子(HGF/SF) 。在癌細胞中，與c-Met基因突變、過表達和擴增密切相關(guān)的異常HGF/c-Met軸激活促進腫瘤發(fā)育和進展-例如通過刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號途徑。c-Met依賴性信號傳導(dǎo)途徑的組成型激活賦予癌細胞相對于正常細胞的競爭性生長優(yōu)勢并增加轉(zhuǎn)移的可能性-例如通過使得能夠進入血液供應(yīng)并賦予從組織解離的能力。

參考文獻

[1] Tetrahedron Letters, 57(50), 5608-5610; 2016

[2] U.S., 6124284, 26 Sep 2000

[3] [中國發(fā)明] CN201980071473.1 作為TAM和MET激酶抑制劑的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物