68-89-3 / 安乃近的作用

背景及概述^[1][2]

安乃近屬于解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥，上市至今已有100年歷史，其療效確切，使用方便，劑型多樣，價格低廉，多年來在醫(yī)學(xué)臨床上發(fā)揮著重要的作用。在世界上許多國家有廣泛市場，尤其在發(fā)展中國家得到廣泛應(yīng)用，需求量很大。主要用于退熱，亦用于治療急性關(guān)節(jié)炎、頭痛、風(fēng)濕性痛、牙痛及肌肉痛等。因易導(dǎo)致不良反應(yīng)，目前一般不作首選用藥，僅在急性高熱、病情急重，又無其他有效解熱藥可用的情況下用于緊急退熱。

安乃近為白色(供注射用)或白色至略帶微黃色(供口服用)的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無臭，味微苦；水溶液放置后漸變黃色。本品在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。

目前國內(nèi)大多數(shù)安乃近的生產(chǎn)都是以吡唑酮做為原料，經(jīng)甲基化和水解反應(yīng)生成安替比林(AT)；然后用亞硝酸鈉亞硝化，再用亞硫酸氫銨與亞硫酸銨還原，硫酸水解，最后用液氨中和得4 氨基安替比林(AA)；4 氨基安替比林(AA)經(jīng)甲酰化，甲基化，水解及中和生成4 甲氨基安替比林(MAA)；4 甲氨基安替比林(MAA)與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合生成安乃近。其合成路線長，成本高，副產(chǎn)物多，耗能高，合成過程中也會產(chǎn)生大量的難以處理的工業(yè)三廢，因此，尋找更經(jīng)濟(jì)的合成方法，具有重大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。

規(guī)格^[3]

片劑，每片0.25g、0.5。注射液：每支0.25g(1ml)、0.5g (2ml)。滴鼻劑：10%～20%。

用法用量^[3]

口服：0.25～0.5g/次，0.75～1.25g/d。滴鼻：小兒退熱常以10%～20%溶液滴鼻，5歲以下，每次每側(cè)鼻孔1～2滴，必要時重復(fù)用1次；5歲以上適當(dāng)加量。深部肌內(nèi)注射：每次0.25～0.5g；小兒每次5～10mg/kg。

應(yīng)用^[3]

解熱作用顯著，鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，作用出現(xiàn)快。主要用于退熱，亦用于急性關(guān)節(jié)炎、頭痛、風(fēng)濕性痛、牙痛及肌肉痛等。

藥理作用^[4]

本品為氨基比林與亞硫酸鈉結(jié)合的化合物，作用與氨基比林相同，但解熱、鎮(zhèn)痛作用較快而強(qiáng)，尤以解熱作用較顯著。

不良反應(yīng)^[5]

本品較易引起不良反應(yīng)，不宜穴位注射； 也不宜與任何其他藥物混合注射。注射局部可產(chǎn)生紅腫、疼痛，數(shù)天后可消退。有藥物過敏史者不宜用。長時間使用可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少性紫癜，嚴(yán)重者可有再生障礙性貧血，甚至死亡。

注意事項(xiàng)^[3]

1.本品較易引起不良反應(yīng)，尤其不宜用穴位注射，特別禁用關(guān)節(jié)部位穴位。

2.對藥物過敏者(如吡唑酮類藥物)不宜用，不得與任何其他藥物混合注射。

3.注射局部可產(chǎn)生紅腫、疼痛，數(shù)天后可消退。有的病人呈毒血癥癥狀，皮下出血點(diǎn)，或有紫黑色膿液，常需數(shù)月后痊愈。

4.較長時間使用可引起粒細(xì)胞減少，血小板減少性紫癜，嚴(yán)重的可導(dǎo)致再生障礙性貧血，甚至導(dǎo)致死亡。

5.可出現(xiàn)過敏性皮疹或藥熱、蕁麻疹，嚴(yán)重者可有剝脫性皮炎、大皰性表皮松解癥導(dǎo)致死亡。

6.應(yīng)嚴(yán)格控制劑量，成人每次不得超過0.5g，小兒每次以8～10mg/kg為宜。個別病人由于對本品過敏，可產(chǎn)生休克，甚至突然死亡。

制備^[2][6][7]

方法1：4-氨基安替比林為原料，經(jīng)甲酰化生產(chǎn)4-甲酰氨基安替比林，再經(jīng)甲基化生成4-甲酰甲氨基安替比林，經(jīng)水解生成4-甲氨基安替比林，最后經(jīng)縮合反應(yīng)制取。

方法2：安乃近原料藥生產(chǎn)方法的技術(shù)方案包括如下操作步驟：

第一步驟：以安替比林為原料，經(jīng)亞硝化、還原、水解、中和反應(yīng)制得4 氨基安替比林油；具體操作如下：將水解后的反應(yīng)液降溫至65 75℃時開始通入氨氣中和，當(dāng)溫度達(dá)到85 88℃時停止通氨氣，繼續(xù)給反應(yīng)液降溫至70 80℃再通氨氣中和至PH值為7.0 7.5為止，中和反應(yīng)時間控制在0.5 1.5h。

第二步驟：4 氨基安替比林經(jīng)甲?；频? 甲酰氨基安替比林；

第三步驟：4 甲酰氨基安替比林經(jīng)甲基化、水解、中和反應(yīng)制得4 甲氨基安替比林；所述的中和反應(yīng)采用碳酸鈉進(jìn)行中和。優(yōu)選中和反應(yīng)溫度為70 90℃，最終PH值為7.2 7.5。

第四步驟：4 甲氨基安替比林經(jīng)縮合反應(yīng)制得安乃近溶液；具體如下：首先向重量百分比濃度為33.3％ 35.7％的4 甲氨基安替比林乙醇溶液中加入焦亞硫酸鈉和活性炭，攪拌均勻，然后在反應(yīng)容器溫度為30 40℃時加入甲醛，在78 82℃條件下回流反應(yīng)50 70min，在回流反應(yīng)15 20分鐘時，用碳酸鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液PH值為7.0 8.0。各成分的用量關(guān)系如下：以1kg4 甲氨基安替比林的用量為基準(zhǔn)，甲醛的用量為(0.14 0.143)kg、焦亞硫酸鈉的用量為(0.43 0.46) kg、活性炭的用量為0.015kg。

第五步驟：將第四步驟制得的安乃近溶液精制結(jié)晶，最終制得安乃近。將第四步驟制得的安乃近溶液經(jīng)第一次結(jié)晶離心后重溶、再進(jìn)行第二次結(jié)晶離心；所述重溶是采用酒精對離心后的安乃近重新溶解。還可以向重溶后的溶液中加入活性炭。

方法3：

(1) 4-N-去甲基安乃近的制備：將4-氨基安替比林、亞硫酸氫鈉、多聚甲醛及作為溶劑的92～95％乙醇加入到反應(yīng)器中，攪拌并加熱回流反應(yīng)，過濾收集固體得4-N-去甲基安乃近；

(2) 安乃近粗品的制備：將4-N-去甲基安乃近加到乙醇中，全溶后倒入氫化罐中，依次加入37％甲醛水溶液，鈀碳，將氫化罐抽真空，然后通入氫氣，開動攪拌，在保持氫氣壓力0.1-0.5MPa反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在40～85℃。反應(yīng)液攪拌冷卻后結(jié)晶析出，過濾收集固體得安乃近粗品。

(3) 4-甲基氨基安替比林(MAA)的制備：將安乃近粗品在堿性條件下水解得4-甲基氨基安替比林(MAA)。

(4) 安乃近成品的制備：4-甲氨基安替比林(MAA)與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合生成安乃近。

主要參考資料

[1] CN201110432014.7一種安乃近的合成方法

[2] 化學(xué)詞典

[3] 臨床常用藥物

[4] 臨床用藥速查手冊

[5] 中藥新家族——化學(xué)中藥

[6] CN201210014238.0安乃近原料藥的生產(chǎn)方法

[7] CN201210091097.2解熱鎮(zhèn)痛藥安乃近的制備方法