67914-86-7 / cis-甲磺酸-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環(huán)-4-基]甲酯的制備

背景及概述^[1]

目前，抗感染藥物已成為全球僅次于心血管系統(tǒng)藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的第三大類藥物，在世界市場上占有重要份額。伊曲康唑作為抗感染類藥物的代表品種，已成為2006年度的全球暢銷品種，而且憑借其獨特的作用方式，極好的療效，市場份額大有增加的趨勢。順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環(huán) 4 甲基甲磺酸酯是合成抗真菌藥物的重要中間體，同時也是合成伊曲康唑的必需中間體，對其新合成工藝的研究開發(fā)具有重要的意義。

順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環(huán) 4 甲基甲磺酸酯因涉及立體旋光結(jié)構(gòu)，合成難度很大。目前，國際上其合成工藝路線主要以二氯苯乙酮為原料經(jīng)溴化，濃硫酸催化與甘油縮合后酯化，得到溴代酯后在甲醇鈉催化下與1，2，4 三氮唑縮合、水解，柱層析分離異構(gòu)體得到順式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯；或用溴代酯在氫化鈉催化下與1，2，4 三氮唑縮合、水解，柱層析分離異構(gòu)體得到順式醇，然后用甲磺酰氯酯化得到甲磺酸活性酯。

工藝路線①存在如下缺點：首先對2，4 二氯苯乙酮進行自由基溴代，由于苯乙酮的甲基上存在三個氫原子，深度溴化不可避免，不夠經(jīng)濟、環(huán)保；在與丙三醇縮合時都采用濃硫酸做催化劑進行縮合，不可避免的產(chǎn)生大量的廢酸，后處理比較繁瑣；同時都是在水解后對順式醇與其異構(gòu)體通過柱層析的方法進行分離提純，成本高不利于大生產(chǎn)；工藝路線②采用氫化鈉催化溴代酯與1，2，4 三氮唑縮合，通過柱層析分離提純順式醇，由于氫化鈉價格昂貴在潮濕空氣中能自燃，遇酸類、水、鹵素和氧化劑等能發(fā)生強烈的化學(xué)反應(yīng)，易引起燃燒或爆炸，故工業(yè)生產(chǎn)成本高、危險性大，同時柱層析也不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[1]

一種順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環(huán) 4 甲基甲磺酸酯的合成方法，包括如下步驟：(1)首先以間二氯苯為原料，與溴乙酰溴進行付 克反應(yīng)；(2)而后在雜多酸TiSiW12O40/SiO2催化下與甘油縮合；(3)與苯甲酰氯酯化；(4)在碳酸鈉催化下與1，2，4 三氮唑縮合，水解重結(jié)晶后得順式醇；(5)用甲磺酰氯酯化得到產(chǎn)品。反應(yīng)方程式如下：

1)2 溴 1 (2，4 二氯苯基)乙酮的合成

向500mL三口燒瓶中放入無水三氯化鋁150g(1.12mol)，加入間二氯苯147g(1.00mol)，室溫下攪拌，慢慢滴加溴乙酰溴201g(1.00mol)滴加完畢后再繼續(xù)于室溫攪拌30分鐘，慢慢升溫至50 55℃，并在此溫度下攪拌5小時，將反應(yīng)液倒入冰水中冰解，冷卻至室溫，用500mL 二氯甲烷分兩次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾回收溶劑，殘留物重結(jié)品，得白色刺激性固體240g，收率90.0％。

2)中間體I的合成

向1000mL四口燒瓶內(nèi)加入上步得到的固體268g、甘油92g、甲苯及催化劑TiSiW12O40/SiO21.3g，加熱回流共沸脫水，(以分不出水為準)。反應(yīng)結(jié)束后過濾回收催化劑，再生后循環(huán)使用，母液用氫氧化鉀洗滌，無水MgSO4干燥，減壓回收溶劑后得到黃色油狀物(可用GC分析)，收率為94％。

3)順式溴代酯的合成

向1000mL四口燒瓶加入三乙胺，然后抽入上述溴化物341g，攪拌溶解后冷至10℃以下，滴加苯甲酰氯，3小時左右滴完。滴完后30℃下繼續(xù)反應(yīng)2小時，減壓回收三乙胺，然后加入水，氯仿，分層，有機相用鹽酸洗滌、無水Na2SO4干燥，減壓回收氯仿后得到油狀物，加入甲醇，攪拌后析出固體，抽濾后烘干得粗品，再用甲醇重結(jié)晶得到順式溴代酯260g，收率58％，mp：117 120℃。

4)順式醇的合成

向1000mL四口燒瓶中加入DMF，順式溴代酯446g，1，2，4 三氮唑69g，碳酸鈉53g，攪拌加熱回流，然后加入水、30％堿液，保溫2小時后，降溫至30℃，攪拌1小時，離心、水洗甩干得到順式醇粗品。粗品用甲苯和甲醇重結(jié)晶，過濾、烘干后得順式醇精品205g，收率62％，mp：135 140℃。

5)甲磺酸活性酯的合成

向1000mL四口燒瓶中加入三乙胺，然后加入順式醇，攪拌溶解降溫至5℃，然后滴加甲基磺酰氯，加完后升溫至25℃，保溫5小時后回收溶劑，加適量水?dāng)嚢?小時后過濾、洗滌、干燥，再重結(jié)晶得359g順式 2 (2，4 二氯苯基) 2 ([1，2，4] 三唑 1 甲基) [1，3]二氧戊環(huán) 4 甲基甲磺酸酯，為白色或類白色固體，收率88％，mp：96 100℃。

主要參考資料

[1] CN101302213. 順式-2-(2,4-二氯苯基)-2-([1,2,4]-三唑-1-甲基)-[1,3]二氧戊環(huán)-4-甲基甲磺酸酯的制備方法