67686-01-5 / 1-芐基-4-哌啶甲醇的制備

背景及概述^[1][2]

1-芐基-4-哌啶甲醇作為鹽酸多奈哌齊屬于乙酰膽堿酯酶抑制劑的重要中間體，是一種長(zhǎng)效的阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease，AD，又稱為早老性癡呆病或老年性癡呆病)的治療藥物，由日本衛(wèi)材株式會(huì)社研制開(kāi)發(fā)，1997年獲準(zhǔn)在美國(guó)首先上市，目前已在全世界70多個(gè)國(guó)家銷(xiāo)售。2004年該藥全球銷(xiāo)售額達(dá)到20億美元，在中國(guó)為2-3億元人民幣。1-芐基-4-哌啶甲醇特點(diǎn)是劑量低、毒副作用小和耐受性好，在阿爾茨海默癥治療藥物中占據(jù)重要地位。

應(yīng)用^[3]

制備1-芐基-4-哌啶甲醛

向500mL三口燒瓶中加入1-芐基-4-哌啶甲醇5.1g(25mmol)、100mLTEMPO的二氯甲烷溶液(含TEMPO39mg，0.25mmol)，60mLNaIO4和NaBr的混合鹽水溶液(含NaIO46.4g，30mmol，NaBr0.3g，3mmol)，在20℃下劇烈攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)完畢后，分液，收集有機(jī)層，用1mol/L的Na2S2O3溶液50mL洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾，得到淡黃色液體4.7g，收率92.1％，純度99％(HPLC)。

制備多奈哌齊

在15mlSchlenk管中，加入76.88mg(0.4mmol)5，6-二甲氧基茚滿酮、82.1mg(0.4mmol)1-芐基-4-哌啶甲醇、1.55mg(0.5mol%)鉗形金屬釕(II)化合物、11.61mg(0.25equiv)苯酚鈉，0.5ml甲苯，氬氣氛圍下磁力攪拌，在120℃溫度，反應(yīng)12h。經(jīng)TLC分析，原料已經(jīng)反應(yīng)完全。真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，薄層色譜分離純化，產(chǎn)物多奈哌齊的質(zhì)量為100.71mg，產(chǎn)率為66%。

制備^[2]

文獻(xiàn)報(bào)道鹽酸多奈哌齊關(guān)鍵中間體1-芐基-4-哌啶甲醇的合成有兩條路線。路線一(J.Heterocycl.Chem.，1978，15，675-676)以1-芐基-4-哌啶酮為原料，在氫化鈉存在下與三甲基碘氧化锍(Me3S(O)I)進(jìn)行Corey-Chaykovsky反應(yīng)得到環(huán)氧化物，再經(jīng)四氫鋁鋰開(kāi)環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物，兩步收率42.3％：

路線二以4-哌啶甲酸為原料，酯化后與氯芐發(fā)生取代反應(yīng)制得1-芐基-4-哌啶甲酸酯，用四氫鋁鋰還原得到目標(biāo)產(chǎn)物，該方法文獻(xiàn)報(bào)道較多(J.Med.Chem.，1992，35(23)，4344-4361；J.Med.Chem.，1996，39(3)，749-756；Synthesis，2002，7，911-915；J.Med.Chem.，1999，42(26)，5359-5368；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，2000，35(7-8)，699-706；歐洲專利449187(1991)；美國(guó)專利5252586(1993)等)，最后一步還原收率61～93％。

上述兩條路線均使用價(jià)格昂貴、易燃易爆的試劑四氫鋁鋰，操作不便，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

具體方法：

于750ml水中投入70.0g(0.507mol)碳酸鉀和33.3g4-哌啶甲酸(0.250mol)，冰水浴至0～5℃，攪拌下滴加35.2g(0.250mol)苯甲酰氯，約1小時(shí)滴完，保溫1小時(shí)后自然升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入450ml20％的稀鹽酸，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有機(jī)層，用200ml飽和食鹽水洗滌一次，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得56.3g白色固體1-苯甲?；?4-哌啶甲酸，收率96.6％。

將1-苯甲?；?4-哌啶甲酸9.4g(40.3mmol)溶于120ml二甲亞砜中，加入硼氫化鉀10.8g(200mmol)，滴加10.0g(100mmol)濃硫酸，滴完后于室溫下攪拌15小時(shí)，加入10ml甲醇淬滅反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，加入100ml2mol/L的氫氧化鈉水溶液，回流2小時(shí)，冷至室溫后用甲苯(60ml×3)萃取，有機(jī)層用80ml10％稀鹽酸洗滌分液，所得洗滌水層用6mol/L氫氧化鈉水溶液將PH值調(diào)至11～12，用甲苯(50ml×3)萃取，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑得到目標(biāo)產(chǎn)物1-芐基-4-哌啶甲醇7.1g，收率85.9％。

主要參考資料

[1]張福利, 邱友春, 何兵明, & 陸穎鵬. (0). 一種制備1－芐基－4－哌啶甲醇的方法.

[2] 陸文超, 李瑛琦, & 郭春. (2003). 1-芐基-4-哌啶酮的合成工藝改進(jìn). 遼寧化工(01), 3-4.

[3] 孫曰圣, 虞華, 肖文清, & 李安. (2006). 1-芐基-4-(5,6-二甲氧基.1-茚酮-2-亞甲基)-吡啶的合成. 化學(xué)世界.