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苯丙氨酸學(xué)名α-氨基-β-苯基丙酸，是α-氨基酸的一種，有L型、D型和外消旋DL型，其中L型為人體必需氨基酸之一。苯丙氨酸是十九世紀(jì)八十年代末由Schulze和Barbieri首先發(fā)現(xiàn)，從羽扇豆幼苗中分離出來(lái)得到的一種新的氨基酸，并提出一個(gè)經(jīng)驗(yàn)化學(xué)式為C9H11NO2。Erlemeyer和Lipp在1882年首次通過(guò)化學(xué)合成法成功的合成出苯丙氨酸，但是對(duì)其空間構(gòu)型并未做探究。接著Fischer在1901年用鹽酸水解酪蛋白時(shí)意外分離得到苯丙氨酸，從此人對(duì)苯丙氨酸的研究更加深入。D-苯丙氨酸是α-氨基酸的一種，常溫下物理狀態(tài)為白色粉末或白色結(jié)晶固體，熔點(diǎn)283℃，等電點(diǎn)(25℃)為5.48，25℃時(shí)在水中溶解度27g/L，微溶于甲醇、乙醇，不溶于醚等，比旋光度[α]25D=+34.5(c=1.0，H2O)。和其他D-氨基酸一樣，D苯丙氨酸在有機(jī)合成、新藥研制、多肽類(lèi)化合物的合成等方面是一種非常重要的手性中間體，并且因?yàn)镈-苯丙氨基酸本身結(jié)構(gòu)和活性的特殊性，越來(lái)越受到人們的廣泛關(guān)注。
研究發(fā)現(xiàn)L-苯丙氨酸在自然界廣泛存在，是人體必需氨基酸之一，主要存在于各種蛋白質(zhì)中，如纖維蛋白、血紅蛋白都發(fā)現(xiàn)有L-苯丙氨酸的存在。L-苯丙氨酸同樣對(duì)甲狀腺激素、毛發(fā)及皮膚黑色素的分泌也有著重要作用。D-苯丙氨酸作為一種非天然氨基酸除不能直接參與人體蛋白質(zhì)的合成外，其理化性質(zhì)與L-苯丙氨酸類(lèi)似，并且D-苯丙氨酸由于特殊的手性結(jié)構(gòu)和生物活性在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、食品、醫(yī)藥農(nóng)藥等領(lǐng)域有著L-苯丙氨酸不可比擬的應(yīng)用價(jià)值。在輕工業(yè)生產(chǎn)中，將非天然氨基酸應(yīng)用到化妝品的生產(chǎn)中以用來(lái)改善和提高產(chǎn)品品質(zhì)和性能的現(xiàn)象已經(jīng)越來(lái)越普遍。例如有部分廠家將氨基酸添加到洗面奶中，這樣的產(chǎn)品相比以往pH更加與人體肌膚接近，所以使用起來(lái)溫和親膚、無(wú)刺激還能起到保護(hù)肌膚的效果。在生化試劑行業(yè)，由于D-氨基酸基本不參與人體代謝，所以具有D-氨基酸結(jié)構(gòu)的抗生素類(lèi)藥物在人體代謝的半衰期明顯比具有L-氨基酸結(jié)構(gòu)的藥物長(zhǎng)，所以關(guān)于D-氨基酸衍生物在手性藥物研究的需求也在不斷攀升。其中N-叔丁氧羰基-D-苯丙氨酸(BOC-D-phenylalanine)、芴甲氧羰基-D-苯丙氨酸（FMOC-D-phenylalanine）等生化試劑都是由D-苯丙氨酸為底物進(jìn)行衍化合成的。
目前，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域也常常見(jiàn)到D-苯丙氨酸活躍其中。D-苯丙氨酸可阻止腦啡肽激酶的活性，抑制腦啡肽的分解，因此被應(yīng)用到腦啡肽、啡肽抑制劑用作利尿劑及抗成癮性藥物。D-苯丙氨酸參與合成的藥物也可用于預(yù)防和治療Marek疾病。用于治療高血壓、糖尿病藥物的也部分用到D-苯丙氨酸。D-苯丙氨酸也廣泛應(yīng)用于是治療關(guān)節(jié)炎、抑郁癥等藥物的原料。此外，還有其他很多種重要的化合物需要D-苯丙氨酸來(lái)制備，例如：吡咯酮多肽化合物、用于生物膜傳播的載體α-氨基磷酸鹽、愛(ài)滋?。℉IV-1）蛋白酶抑制劑、用于治療性功能障礙的蛙皮素受體對(duì)抗物、新的NEP和ACE抑制劑異羥肟酸衍生物、用作戒毒藥的N-(酰氨基-烷基)-4-3-羥苯基-哌啶及其衍生物、用于治療胃泌素瘤的生長(zhǎng)抑制劑類(lèi)似物、預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化的藥物、止痛藥、肽基抗血栓劑、神經(jīng)混亂藥、金屬蛋白酶抑制劑、抗真菌藥、有機(jī)錫殺蟲(chóng)劑等都利用到D-苯丙氨酸。目前，D-苯丙氨酸主要作為著名抗糖尿病藥那格列那和抗腫瘤藥物百士欣的原料。
在過(guò)去的一個(gè)多世紀(jì)時(shí)間里，氨基酸的生產(chǎn)制備方法一直都是研究熱點(diǎn)之一。目前，L-苯丙氨酸的生產(chǎn)方法的研究已經(jīng)比較成熟，主要有直接發(fā)酵法、酶法及化學(xué)合成法。但是D-苯丙氨酸屬于非天然氨基酸很難從天然產(chǎn)物中獲得，也無(wú)法通過(guò)直接發(fā)酵的方式制備，而化學(xué)合成生產(chǎn)工藝復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求很高很難大規(guī)模生產(chǎn)。隨著D-苯丙氨酸在輕工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品等領(lǐng)域的應(yīng)用的不斷拓展，市場(chǎng)需求量也將隨之不斷地增加，所以尋找工藝簡(jiǎn)單、原料廉價(jià)易得的D-苯丙氨酸的制備方法成為化學(xué)工作者研究的方向之一。目前制備D-苯丙氨酸的方法歸納起來(lái)主要有拆分法、生物法以及不對(duì)稱(chēng)化學(xué)合成法，其中不對(duì)稱(chēng)法合成特別是不對(duì)稱(chēng)催化氫化法已經(jīng)顯示出廣闊的前景。
1）拆分法
外消旋苯丙氨酸是由L-苯丙氨酸和D-苯丙氨酸等量混合的化合物，它們物理化學(xué)性質(zhì)基本相同，只是彼此旋光性相反。因此，用一般的物理方法難以把外消旋體分離成單一構(gòu)型的苯丙氨酸，必須用特殊的方法分離。以3，5-二硝基苯甲?；〈?beta;-環(huán)糊精為固定相，采用手性薄層色譜法對(duì)D，L-氨基酸拆分，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由于苯環(huán)結(jié)構(gòu)的存在苯丙氨酸與手性固定相作用強(qiáng)烈，使外消旋苯丙氨酸出現(xiàn)不同的物理特性，因此獲得比較好的拆分效果。但該方法使用的拆分劑價(jià)格較高、消耗大、拆分效率不高，因此難以備大規(guī)模生產(chǎn)使用。將青霉素?；腹潭ɑ?，然后對(duì)外消旋苯丙氨酸衍生物N-苯乙酰-D，L-苯丙氨酸進(jìn)行拆分得到粗品N-苯乙酰-D-苯丙氨酸，經(jīng)水解脫去保護(hù)基，再利用陽(yáng)離子樹(shù)脂交換脫鹽處理得到D-苯丙氨酸，光學(xué)純度91.4%，產(chǎn)率67%。該法同樣存在效率低，能耗大，產(chǎn)率低，產(chǎn)物光學(xué)純度低等不足之處。也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，用化學(xué)試劑二氧雜磷雜環(huán)己烷類(lèi)化合物拆分外消旋苯丙氨酸，但是拆分率不足36%。
2）生物法
生物法由于反應(yīng)條件相對(duì)溫和、有高度的立體選擇性等特點(diǎn)一直在氨基酸生產(chǎn)領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注和高度重視。也有許多文獻(xiàn)報(bào)道利用生物法生產(chǎn)D-苯丙氨酸的研究。從兩種特殊細(xì)菌中誘導(dǎo)產(chǎn)生D構(gòu)型氨基酸?；?，利用這種酶可將N-乙酰-D-苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為D-苯丙氨酸，最高產(chǎn)率可達(dá)83.1%，所得產(chǎn)物的光學(xué)純度等未見(jiàn)報(bào)道。此法雖然可行但是僅限于實(shí)驗(yàn)室研究，還不具備工業(yè)生產(chǎn)條件。據(jù)相關(guān)報(bào)道日本中原生化公司通過(guò)基因工程手段將D-海因酶和N-氨甲酰氨基因重組到大腸桿菌中并成功表達(dá)，并提取粗酶進(jìn)行固定化來(lái)生產(chǎn)D-苯丙氨酸，取得了不錯(cuò)的實(shí)驗(yàn)效果。目前日本中原生化等公司通過(guò)基因工程的方法又進(jìn)行了菌種的改良，但是在D-苯丙氨酸生產(chǎn)上依然存在底物濃度低，轉(zhuǎn)化時(shí)間長(zhǎng)，轉(zhuǎn)化率不高等缺點(diǎn)。
3）不對(duì)稱(chēng)合成法
不對(duì)稱(chēng)合成泛指利用特殊的化學(xué)試劑、溶劑、催化劑或物理因素等將潛手性單元轉(zhuǎn)化成手性單元，從而產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物的一類(lèi)反應(yīng)。不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)在近年來(lái)發(fā)展十分迅速，成果顯著，成為有機(jī)化學(xué)中研究最活躍的領(lǐng)域之一，利用這一方法合成苯丙氨酸的報(bào)道也有許多。1988年報(bào)道了以D-樟腦與甘氨酸持丁醋縮合的D-樟腦酮亞胺為手性合成子，通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成的方法，對(duì)映選擇合成了D-苯丙氨酸，產(chǎn)物光學(xué)純度和ee值達(dá)95%，產(chǎn)率達(dá)到92.7%。但是此法反應(yīng)條件要求較苛刻，能耗高，成本較高，只適合實(shí)驗(yàn)室小量合成研究。另一種有效的不對(duì)稱(chēng)合成α-氨基酸的方法是利用銠催化串聯(lián)的1，4-加成質(zhì)子化(Michael型的加成反應(yīng))催化α，β-脫氫氨基酸。利用有機(jī)金屬試劑在銠催化劑和手性膦配體存在條件下對(duì)酰氨基丙烯酸酯進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的α-手性氨基酸衍生物。苯丙氨酸衍生物的ee值為89.5%且為L(zhǎng)構(gòu)型。該方法操作簡(jiǎn)單，但是反應(yīng)使用過(guò)多的銠催化劑和手性膦配體，成本過(guò)高且產(chǎn)物光學(xué)純度不高，還只停留在實(shí)驗(yàn)室研究階段，未見(jiàn)生產(chǎn)報(bào)道使用該法。
[1] D-苯丙氨酸的不對(duì)稱(chēng)合成新工藝研究
[2] 巨大芽孢桿菌酶法轉(zhuǎn)化制備D-苯丙氨酸
[3] 不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化拆分制備D-苯丙氨酸