近30年來，CP獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)逐漸被解析，其在心肌保護(hù)中的多靶性作用機(jī)制也得到證實(shí)，其中包括能量維持機(jī)制和非能量相關(guān)的機(jī)制以及胞內(nèi)機(jī)制和胞外機(jī)制。如圖1。

圖 1 CP的心肌保護(hù)作用機(jī)制

2.1 能量維持 實(shí)驗(yàn)表明CP是心肌細(xì)胞在缺血條件下首先衰竭的物質(zhì)，且在組織缺氧誘導(dǎo)下心肌細(xì)胞會反應(yīng)性地增加外源CP攝取。進(jìn)一步的動物實(shí)驗(yàn)用31P-MR，發(fā)現(xiàn)用CP預(yù)處理心梗大鼠模型，升高正常心臟和缺血心臟的CP和ATP含量(P＜0.01)，并減輕代謝應(yīng)激。近來，有研究利用藥代動力學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)CP輸注可使小鼠缺血心肌組織中ATP和Cr的含量升高且持續(xù)時(shí)間較長，進(jìn)一步證實(shí)了CP的能量提供假說。

2.2 穩(wěn)定細(xì)胞膜 CP可以通過與膜磷脂的直接電力作用來維持膜結(jié)構(gòu)，這導(dǎo)致膜的移動域(液相)轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)域(凝膠相)，使磷脂降解成溶血磷脂和脂質(zhì)過氧化的速率降低，從而穩(wěn)定心肌細(xì)胞膜和預(yù)防心律失常。同時(shí)CP的膜穩(wěn)定作用也是保護(hù)心臟免受某些非缺血性損傷的基礎(chǔ)，例如氧化應(yīng)激。

2.3 抑制生物酶 外源性CP對維持一些CP或ATP的亞弧分子庫也很重要。有研究表明CP可以抑制AMP分解酶(AMP脫氨酶和5’-核苷酸酶)，保持ADP和ATP的生成。同時(shí)CP可通過解除ADP對磷酸核糖焦磷酸合酶的抑制，進(jìn)而重新合成 腺苷酸，維持腺苷酸庫。

2.4 保護(hù)線粒體及抗氧化抗凋亡 近年來線粒體相關(guān)的CP心血管保護(hù)作用重新受到了廣泛關(guān)注。一項(xiàng)關(guān)于脂多糖導(dǎo)致人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的研究發(fā)現(xiàn)，CP可以通過改善線粒體的腫脹和增強(qiáng)氧化磷酸化水平來發(fā)揮抗凋亡作用。通過觀察到促凋亡caspase-3，Bax的表達(dá)下調(diào)和抗凋亡Bcl-2的表達(dá)上調(diào)，有研究證實(shí)CP也可對抗大鼠心肌細(xì)胞的凋亡。之后有研究進(jìn)一步指出CP抗氧化損傷的主要機(jī)制是維護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能的完整性。近年，有研究者據(jù)此提出線粒體靶向的心肌保護(hù)治療策略。

2.5 抑制血小板聚集 最新的在兔的研究發(fā)現(xiàn)CP可抑制由ADP介導(dǎo)的血小板的聚集，降低全血黏度及降低血紅細(xì)胞的滲透脆性。而且以上血流動力學(xué)改善與CP引起的血紅細(xì)胞中ATP的升高密切相關(guān)。因此外源性CP能夠顯著改善微循環(huán)以及側(cè)支血流，增加缺血區(qū)冠脈血流量，有助于保護(hù)心梗缺血心肌免受不可逆損傷。

2.6 其它 有研究表明CP可降低急性心梗時(shí)大鼠心室肌細(xì)胞Na⁺電流，預(yù)防缺血性心律失常^[18]。在CP預(yù)處理的大鼠缺血再灌注模型的研究中，檢測心肌組織中炎性標(biāo)記物，得出結(jié)論：CP的補(bǔ)充可以減少某些炎性標(biāo)記物血清CK，髓過氧化物酶和乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)，這些物質(zhì)的減少程度與心梗面積有關(guān)。

3.1 在心臟停搏時(shí)的應(yīng)用 目前，CP在心臟疾病治療的臨床應(yīng)用中最有說服力的證據(jù)是作為心臟停搏液的補(bǔ)充，其積極作用已被多項(xiàng)臨床研究所證實(shí)。

有研究評價(jià)了CP對二型糖尿病患者瓣膜置換術(shù)后心肌缺血再灌注損傷的效應(yīng)。研究顯示CP組較對照組所需的直流電復(fù)律次數(shù)(P＜0.02)和焦耳總數(shù)(P＜0.02)減少。同時(shí)術(shù)后心律不齊和延長性肌力給藥(12 h或更長時(shí)間)發(fā)生率均較低。

通過檢測行冠狀動脈旁路移植術(shù)的老年患者主動脈阻閉前后的心肌損傷標(biāo)志物，有研究評估添加到心臟停搏液中的外源CP的心肌保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)CP組血清中釋放的CK、CKMB、LDH、肌鈣蛋白T(troponin T，TnT)、丙二醛含量都更低，同時(shí)超氧化物歧化酶的量更高。此外，在電子顯微鏡下觀察心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)顯示只有CP組的線粒體基質(zhì) 還保持完整。

在關(guān)于小兒先天性心臟病的研究中，通過觀察圍術(shù)期不同時(shí)間的心肌損傷指標(biāo)和術(shù)后恢復(fù)情況， 提示在停搏液中使用外源性CP，可提高竇性心律自發(fā)恢復(fù)率，減少正性肌力藥物用量，并降低患兒缺血再灌注損傷。

最近的關(guān)于CP在心臟術(shù)中應(yīng)用的meta分析，顯示CP可降低術(shù)中正性肌力支持率和嚴(yán)重心律不齊的發(fā)生率，同時(shí)增加開放后竇性心律自發(fā)恢復(fù)率。

目前，所有將CP添加到晶體和血液停搏液中的試驗(yàn)都明確證實(shí)CP的心臟保護(hù)作用，其效果主要包括如下方面：①保持心肌組織中CP和ATP水平；②竇性心律自發(fā)恢復(fù)率較高；③術(shù)后各種心律失常發(fā)生率較低；④直流電復(fù)律電擊能量和次數(shù)降低；⑤減少了對肌力支持的需要；⑥降低心肌酶含量(CK、CKMB、LDH、TnT)。

3.2 在心肌梗死中的應(yīng)用 目前已有大量臨床研究結(jié)果支持了外源性CP補(bǔ)充在缺血性心臟病和心衰患者中的保護(hù)作用。對心肌梗死的患者CP可以在不明顯影響血流動力學(xué)的情況下通過減輕前負(fù)荷來預(yù)防左室擴(kuò)張和充血性心力衰竭的發(fā)展，同時(shí)保持心肌的收縮性、抗心律失常、降低心肌損傷標(biāo)記物，對于左室的收縮功能具有較好保護(hù)作用。有研究顯示在急性心肌梗死的經(jīng)皮冠狀動脈介入( percutaneous coronary intervention，PCI)治療期間接受冠脈內(nèi)注射CP的患者，心肌壞死程度明顯較低，心肌肌鈣蛋白I(cardiac Troponin I，cTnI)水平的峰值明顯較低，改善心肌缺血狀態(tài)。目前關(guān)于缺血性心臟病的治療主要包括溶栓，PCI及冠狀動脈旁路移植術(shù)?？偟膩碚f，在現(xiàn)有的關(guān)于缺血性心臟病的治療基礎(chǔ)上應(yīng)用CP均能起到良好的心肌保護(hù)作用。

CP對缺血性心臟病的保護(hù)作用，具體包括：①減少室性心律失常的發(fā)生；②增加心肌收縮力；③減少心肌酶(CK和CKMB)的釋放；④減輕心電圖和超聲心動圖顯示的心肌缺血情況。

3.3 在心力衰竭中的應(yīng)用 在CP用于心衰患者的最大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)中將1 174名心衰患者隨機(jī)分為CP組和對照組，并對CP組在常規(guī)治療中加入CP(2 g/d，靜注持續(xù)三周)。實(shí)驗(yàn)觀察到CP組患者缺血的主要癥狀和體征(心絞痛、需舌下含服硝酸甘油和心電圖上T波倒置)得到了明顯的改善，且室性期前收縮發(fā)生率有所降低。

之后在一項(xiàng)關(guān)于充血性心衰(NYHAⅡ～Ⅲ級)的研究中，CP(6 g/d)治療后12 h超聲心動圖顯示較常規(guī)對照治療：心臟收縮末期直徑明顯減少(P＜0.001)、射血分?jǐn)?shù)百分比顯著增加(P＜0.01)，同時(shí)全身血管阻力降低^[28]。

此外，關(guān)于CP在心力衰竭中應(yīng)用的meta分析指出：CP有助于改善心力衰竭患者的心律失常和呼吸困難癥狀。

總之，目前將CP用于急慢性心衰患者的試驗(yàn)都證實(shí)了CP的心臟保護(hù)作用，其效果包括：①增加射血分?jǐn)?shù)和改善心肌缺血狀況；②降低心律失常的發(fā)生率；③減少心肌酶(腦鈉肽)的釋放；④改善呼吸困難癥狀。

最近，一個(gè)由22項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(n=3 400)構(gòu)成的meta分析，對比了CP與安慰劑或者常規(guī)治療對于冠心病、慢性心衰或心臟手術(shù)療效的不同。結(jié)果顯示，CP可以降低這群患者的短期全因死亡率。此外，CP還具有改善其他心功能評價(jià)指標(biāo)的作用，包括正性肌力藥的使用、射血分?jǐn)?shù)、CKMB、常見心律失常的發(fā)生。同時(shí)也可以促進(jìn)一部分心臟手術(shù)體外循環(huán)停機(jī)后患者心功能的自主恢復(fù)。

目前關(guān)于CP在心肌保護(hù)的臨床前及臨床的研究結(jié)果均為陽性。在急性-亞急性心肌缺血的治療中，直接靜脈注射CP仍然是增強(qiáng)心臟CP/Cr系統(tǒng)的最有效的干預(yù)措施，在臨床上的應(yīng)用也都得到了良好的收益。

曾有研究創(chuàng)建了過表達(dá)心肌肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(creatine transporter，CrT)的轉(zhuǎn)基因小鼠品系(CrT- OE)，與野生型同窩對照組相比，CrT-OE組心臟中的總肌酸、CP水平增加，但心臟無力保持增強(qiáng)的肌 酸池充分磷酸化，導(dǎo)致游離ADP水平升高，左室肥大和功能障礙。研究表明，CrT介導(dǎo)的心臟能量代謝嚴(yán)格調(diào)節(jié)的紊亂具有有害的功能后果，提示臨床應(yīng)嚴(yán)格控制CP使用的適應(yīng)證，并控制CP的使用量在合適的范圍內(nèi)。

隨著CP的多靶作用機(jī)制逐漸得到認(rèn)識，在臨床上對于CP的使用的研究也越來越多。CP對于主要病因?yàn)槟芰咳睋p的疾病的治療也將會越來越廣泛。

除了傳統(tǒng)的心血管疾病，神經(jīng)病學(xué)疾病和骨骼肌癥狀的治療，目前在兒科、產(chǎn)科、麻醉后精神狀況的改善、化療藥物及中毒反應(yīng)導(dǎo)致的心肌損害及惡性腫瘤的治療方面，都有對CP使用的初步研究。

5 結(jié)論