6674-22-2 / DBU催化CDI活化的氨基化反應

本文報道了1,8-二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7(DBU)具有催化?；溥蚧衔锇被磻墓δ?。尤其對于傳統(tǒng)上非活性、缺電子的苯胺類化合物，DBU 較之以往常用的催化劑，如1-羥基苯并三唑(HOBt)，無論在安全性還是用量上都具有明顯的優(yōu)勢。

N,N’-羰基二咪唑(CDI)通常用于由羧酸和胺合成酰胺化合物的反應中。在通常由CDI 活化的一鍋反應中，先將羧酸與CDI(1)攪拌至活化中間體酰基咪唑化合物(2)生成，接著將胺加入其中即可得到產物(Scheme 1)。該過程中僅僅產生無害的副產物——二氧化碳和咪唑，是一種合成酰胺化合物的有效方法，尤其在制藥工業(yè)中得到廣泛應用。

?；溥蚧衔锿ǔ１认鄳孽Ｂ然衔锓€(wěn)定且易于操作，但由于其活性也相應較低，故而在與有位阻作用的羧酸，胺，抑或弱親核性的胺反應時通常要加入催化劑來提高反應速率。其中最常用到的催化劑就是1-羥基苯并三唑(HOBt，3)，它對于提高反應速率具有相當的穩(wěn)定性，但由于其在反應中用量較大，易于分解甚至有爆炸的危險，不易運輸，故而限制了其應用。近年來，一些新的催化劑被研究并使用(Figure 1)，如2-羥基-5-硝基吡啶(NO2-HOPyr，4)和咪唑鹽酸鹽(Im.HCl，5),相比較HOBt，它們具有用量少，易于操作，穩(wěn)定等優(yōu)點。

傳統(tǒng)上，DBU 被認為是非親核性的堿，但其在Baylis-Hillman 反應中較之常規(guī)的催化劑，如1,4-二氮雜環(huán)[2,2,2]辛烷(DABOC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)顯現出更強的親核性作用，可以將羧酸與碳酸二甲酯作用生成甲酯化合物。再者，脒也用于催化乙酸酐與二級苯乙醇的酰化反應。綜合以上的發(fā)現及作者們的經驗，他們設想將DBU 用于催化通常CDI 活化后反應較慢的氨基化反應中。具體結果見下表(Table 1)：

從表中可以看出在DBU 存在下，傳統(tǒng)上非活性、缺電子的苯胺類化合物的?；磻俾士梢源蟠筇岣?，而且反應的收率也大為提高，反應的可能機理為：

綜上所述，DBU 對于酰基咪唑的氨化反應是一個安全高效的催化劑，對于脂肪胺或苯胺，它的催化加速效果與其他已知催化劑不相上下，尤其對于缺電子苯胺化合物，其加速效果要好于NO2-HOPyr 和Im﹒HCl。雖然DBU 較強的堿性會影響部分底物，但其仍可作為現有催化劑的有益補充。

反應的標準操作如下：To a one-neck 500 mL round-bottomed flask were charged 7 (9.8 g, 59.5 mmol) and 2-methyltetrahydrofuran (150 mL). The solid acid dissolved to give a colorless solution. N,N'-Carbonyldiimidazole (11.9 g, 71.4 mmol, 1.2 equiv) was then charged. The reaction mixture was stirred at 23 °C overnight. The mixture was concentrated in vacuo, and the resulting yellow oil was dissolved in 2-methyltetrahydrofuran (49 mL). The solution was then divided into seven equal portions (7 × 9ml) and transferred into seven 20 mL reaction vessels (RVs) for the ReactArray. The appropriate amine (1.2 equiv, 10.2 mmol) was then added to each RV. The appropriate additive (0.5 equiv, 4.25 mmol) was then charged. The RVs were placed into the RS10 block on the ReactArray and heated to the appropriate temperature (60 or 80 °C). Each RV was sampled at appropriate time intervals. At each sample point, 100 μL of the reaction mixture was dissolved in 900 μL of 2-methyltetrahydrofuran and assayed by GC or HPLC.

參考文獻：Organic Letters 2010, 12, 324–327.