66722-57-4/[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷的制備

背景及概述^[1]

[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷是選擇性β1-腎上腺素能受體阻滯劑比索洛爾的環(huán)氧雜質(zhì)。[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷可由4-羥基苯甲醛為反應(yīng)原料，制備中間體4-羥基苯甲醇，進(jìn)一步與2-異丙氧基乙醇反應(yīng)制備4-[（2-異丙氧基乙氧基）甲基]-苯酚，最后與表氯醇反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

1）4-羥基苯甲醇的制備

在250L反應(yīng)器中，將8.33kg的氫氧化鈉溶解在水中，并加入25.0kg的4-羥基苯甲醛，攪拌反應(yīng)混合物以獲得澄清溶液，將反應(yīng)混合物冷卻至15℃，并在約3小時(shí)內(nèi)加入在15-20℃下溶于15L水中的3.0kg硼氫化鈉溶液。將反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌3小時(shí)，將在水中制備的1.0千克木炭漿液加入到反應(yīng)混合物中，再攪拌30分鐘，并在硅藻土床上過濾。將反應(yīng)混合物收集在400L反應(yīng)器中，并冷卻至0-5℃；在0-5°C的條件下3-5小時(shí)內(nèi)將乙酸稀溶液（20kg用20L水稀釋的20kg溶液）緩慢加入到反應(yīng)混合物中，過濾分離出的產(chǎn)物，并用40L水洗滌，旋轉(zhuǎn)干燥并在真空下干燥，以獲得21-23kg的4-羥基芐基醇，產(chǎn)量21-23千克。

2）4-[（2-異丙氧基乙氧基）甲基]-苯酚的制備

在400升反應(yīng)器中，加入280升2-異丙氧基乙醇，冷卻至0℃。將一批Amberlyst-15（22.5千克）樹脂加入其中，在0-5°C下于約5小時(shí)內(nèi)以每批2kg的小批量加入4-羥基芐醇（22.5kg），將反應(yīng)混合物在0-5℃下攪拌2小時(shí)，將溫度升至15-20℃并保持10小時(shí)。過濾Amberlyst-15樹脂，并用2-異丙氧基乙醇洗滌，將反應(yīng)混合物收集在400L容器中，并用1.0kg碳酸鉀堿化。過濾碳酸鉀，并將反應(yīng)混合物蒸餾，得到36-38kg的4-[（（2-異丙氧基乙氧基）甲基]-苯酚，產(chǎn)量36-38公斤。

3）[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷的制備

將4-[（2-異丙氧基乙氧基）甲基]-酚鈉鹽的水溶液與90kg表氯醇在60-65°C下反應(yīng)，保持1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物用90L甲苯萃取兩次，將甲苯萃取物與7.2kg固體氫氧化鈉一起攪拌，將該反應(yīng)混合物用水洗滌3次，并將甲苯層蒸餾。除去溶劑后，得到油狀的[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷，在160-200℃下0.5mm的高真空蒸餾進(jìn)一步純化產(chǎn)物，得到純化的[[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]苯氧基]甲基]環(huán)氧乙烷。

參考文獻(xiàn)

[1]WO2007069266 A novel process for the synthesis of bisoprolol and its intermediate