667-27-6 / 二氟溴乙酸乙酯的制備方法

背景及概述^[1]

二氟溴乙酸乙酯化合物是合成藥物和高能材料的一種中間體，如二氟溴乙酸乙酯是抗腫瘤藥吉西他濱的中間體。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

一種二氟溴乙酸乙酯的制備方法，以三氯乙烯為原料，包括如下步驟：

S1、將三氯乙烯置于反應(yīng)器中，并加入復(fù)合催化劑，均勻攪拌，加熱至70～100℃， 開(kāi)啟150W高壓汞燈，在劇烈攪拌下以500ml/min的速度通入經(jīng)硫酸干燥后的空氣，保持18～24h，對(duì)所得物進(jìn)行常壓蒸餾加工，收集105～108℃餾分，得產(chǎn)物二氯乙酰氯；所述復(fù)合催化 劑為二氧化錳、三苯基磷和氯化銨，復(fù)合催化劑與三氯乙烯的重量比為0.1～1.0：100。

S2、在室溫下將二乙胺、甲苯依次投入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌，控制溫度到10℃以下在1h 內(nèi)滴加二氯乙酰氯，滴加完成，保溫反應(yīng)2h，有機(jī)層抽入蒸餾釜中減壓回收甲苯，濃縮出產(chǎn) 物二氯乙酰二乙胺。

S3、在室溫下將二氯乙酰二乙胺、環(huán)丁砜、無(wú)水氟化鉀、相轉(zhuǎn)移催化劑投入反應(yīng)釜 內(nèi)，攪拌，升溫145～150℃反應(yīng)5～6h，降溫至室溫后離心除去氟化鈉，母液進(jìn)行減壓蒸餾產(chǎn) 品并回收溶劑，溶劑套用，得產(chǎn)物二氟乙酰二乙胺；二氯乙酰二乙胺、環(huán)丁砜、無(wú)水氟化鉀、 相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為1：1.5～2.5：2.5～3.5：0.04。

S4、將二氟乙酰二乙胺再投入反應(yīng)釜，在室溫下按重量比1：0.6～1滴加濃硫酸，保 溫反應(yīng)30min，加入無(wú)水乙醇，升溫至100℃，保溫回流反應(yīng)5h，升溫蒸餾至內(nèi)溫145℃得粗 品，用10％碳酸鈉溶液進(jìn)行對(duì)粗品進(jìn)行中和處理，再用水清洗，加入無(wú)水氯化鈣進(jìn)行干燥 12h以上，檢測(cè)水分合格后進(jìn)行精餾得成品二氟乙酸乙酯；二氟乙酰二乙胺與無(wú)水乙醇的摩 爾比為1.0：1.05～1.1。

S5、將二氟乙酸乙酯投入反應(yīng)釜，加入溴化銅和催化劑N,N-二甲基甲酰胺，加熱到 60℃，保溫回流65h，停止加熱，分餾，收集110～115℃之間的餾分，并回收溶劑，溶劑套用， 得成品二氟溴乙酸乙酯；二氟乙酸乙酯與溴化銅的重量比為1～1.2：1。

報(bào)道二、

步驟1、由二氟二溴甲烷制備二氟溴乙腈

將90克氰化亞銅粉末加入到500毫升1:1(體積比)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/乙二醇二甲醚(DME)混合溶劑中，并加入1克催化劑二苯并-18-冠-6，慢慢滴加摩爾計(jì)量的二氟二溴甲烷溶于DMF/DME(體積比1:1)中的混合溶液，在溫度20℃條件下反應(yīng)半小時(shí)后開(kāi)始監(jiān)測(cè)，用GC(色譜柱：PEG-20M)監(jiān)測(cè)直到轉(zhuǎn)化率為80％為止。慢慢升溫至50℃，使二氟溴乙腈蒸出，再通過(guò)低于0℃冷井，低溫收集二氟溴乙腈。

步驟2、由二氟溴乙腈制備二氟溴乙酸乙酯

將78克(0.5mol)二氟溴乙腈溶解于400毫升95％(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)乙醇溶液中，加入10毫升50％(質(zhì)量分?jǐn)?shù)，下同)硫酸溶液，加熱到30℃，保溫?cái)嚢?0小時(shí)，慢慢加熱回流5小時(shí)，通過(guò)精餾，用GC(毛細(xì)色譜柱：PEG-20M)，檢測(cè)收集合適組分，得到60.5克二氟溴乙酸乙酯，產(chǎn)物的純度為99.0％。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201710799666.1 一種二氟溴乙酸乙酯的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201610793774.3 二氟溴乙酸乙酯的制備方法