6620-60-6 / 丙谷胺的藥理作用

【背景及概述】^[1][2]

丙谷胺是最早發(fā)現(xiàn)的促胃液素拮抗劑，它和benzotript都是glutaramicacid的衍生物。丙谷胺，也是一種消旋化合物，其名稱為(±)-5-二丙基氨基-4-苯甲酰氨基-5-氧代-戊酸，英文名為proglumide,收錄在中國(guó)藥典2000年版二部96頁(yè)，為胃泌素受體的拮抗劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與胃泌素(G-17)及膽囊收縮素(CCK)二種腸激肽的終末端化學(xué)結(jié)構(gòu)相似。其功能基團(tuán)酰胺基特異性與胃泌素競(jìng)爭(zhēng)壁細(xì)胞上胃泌素受體，因而能明顯抑制胃泌素引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，對(duì)組胺和迷走神經(jīng)刺激引起的胃酸分泌作用不明顯。

能增加胃粘膜氨基己糖的含量，促進(jìn)糖蛋白合成，對(duì)胃粘膜有保護(hù)和促進(jìn)愈合作用，能改善消化性潰瘍的癥狀和促使?jié)冇?。治療消化性潰瘍和胃炎不發(fā)生胃酸分泌的反跳現(xiàn)象，治療終止后仍可使胃酸分泌處于正常水平達(dá)半年之久。此外，丙谷胺還具有利膽作用，途徑有三：①通過(guò)刺激膽汁酸非依賴性膽汁分泌，有利于排石和沖洗、疏通膽道；②改變膽汁中成石因素，使重碳酸鹽濃度和排量明顯增加，而游離膽紅素、膽固醇以及鈣離子的濃度降低；③通過(guò)拮抗CCK，抑制內(nèi)生性CCK的促膽囊收縮作用而使膽囊容量擴(kuò)充，使膽囊內(nèi)膽汁成分稀釋，從而可預(yù)防成石。丙谷胺常用于胃和十二指腸潰瘍，慢性淺表性胃炎，十二指腸球炎。

目前，已報(bào)道的丙谷胺產(chǎn)品大多為消旋丙谷胺。消旋丙谷胺的每日給藥劑量偏大，且其手性異構(gòu)體混合給藥也會(huì)加重肌體代謝負(fù)擔(dān)。文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)采用酶拆分制備光學(xué)純丙谷胺。盡管酶拆分具有很多優(yōu)點(diǎn)，但該報(bào)道中酶拆分的轉(zhuǎn)化效率較低，光學(xué)純度也不夠高，工業(yè)化實(shí)現(xiàn)仍然存在較多瓶頸因素。文獻(xiàn)也報(bào)道了光學(xué)純丙谷胺的全合成報(bào)道，但采用了多個(gè)保護(hù)與脫保護(hù)的步驟，技術(shù)路線比較繁瑣。為了克服上述缺陷，解決本領(lǐng)域存在的上述技術(shù)問(wèn)題，亟需開(kāi)發(fā)手性丙谷胺以及制備手性丙谷胺的簡(jiǎn)便方法。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于胃和十二指腸潰瘍、胃炎(如慢性淺表性胃炎)及十二指腸球炎。

【規(guī)格】^[3]

膠囊劑：200mg。片劑：200mg。

【用法用量】^[3]

1.成人：口服給藥，一次400mg，一日3～4次，餐前15分鐘服用，連用30～60日，亦可根據(jù)胃鏡或X線檢查結(jié)果調(diào)整用藥時(shí)間。

2.兒童：口服給藥，一次10～15mg/kg，一日3次，餐前15分鐘服用，療程視病情而定。

【藥理作用】^[3]

本品為膽囊收縮素受體和胃泌素受體拮抗藥，其分子結(jié)構(gòu)與胃泌素(G-17)及膽囊收縮素(CCK)兩種腸激肽的終末端分子結(jié)構(gòu)相似，故功能基團(tuán)酰胺基能特異性與G-17競(jìng)爭(zhēng)壁細(xì)胞上G-17受體，明顯抑制G-17引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌，增加胃黏膜氨基己糖的含量，促進(jìn)糖蛋白合成，保護(hù)胃黏膜，從而改善消化性潰瘍的癥狀和促進(jìn)潰瘍的愈合。本品對(duì)因組胺和迷走神經(jīng)刺激引起胃酸分泌的抑制作用不明顯，治療消化性潰瘍和胃炎不發(fā)生胃酸分泌的反跳現(xiàn)象，終止治療后仍可使胃酸分泌處于正常水平達(dá)半年。因本品抑制胃酸分泌的作用較H₂受體拮抗藥弱，臨床已不再單獨(dú)用于治療潰瘍病，但近來(lái)其利膽作用較受重視。

【不良反應(yīng)】^[3]

偶有失眠、瘙癢、口干、便秘、腹脹、下肢酸脹等，亦有短暫性白細(xì)胞減少和輕度氨基轉(zhuǎn)移酶升高的報(bào)道。

【禁忌】

1.對(duì)本品過(guò)敏者禁用。

2.膽囊管及膽道完全梗阻的患者禁用。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1.經(jīng)本品治療后癥狀緩解的患者，并不能排除胃癌的可能，故用藥前應(yīng)先排除胃癌。

2.用藥期間應(yīng)避免煙、酒、刺激性食物和精神創(chuàng)傷。

【藥物相互作用】^[3]

1.與其他抗?jié)兯?如H₂受體拮抗藥)合用，可增強(qiáng)抑制胃酸分泌的作用而加速潰瘍的愈合。

2.與嗎啡合用，可增強(qiáng)嗎啡的止痛作用和延長(zhǎng)其作用持續(xù)時(shí)間。

3.本品可拮抗氟哌啶醇的作用使運(yùn)動(dòng)障礙加重，故治療亨廷頓舞蹈病時(shí)兩者不能合用。

【制備】^[4]

1) N-苯甲酸答氨酸的制備

于1000 mL三口燒瓶中加入谷氯酸鈉50 g，水400 mL及適量NaOH.攪拌溶解，調(diào)pH 7～8，于2℃以下同時(shí)滴加苯甲酰氯37.2 mL和40%NaOH，控制反應(yīng)溫度在5℃以下，pH 8加畢.于5℃以下反應(yīng)1 h，用30%HCI調(diào)pH 1.5，冷卻、結(jié)晶、過(guò)濾、干燥，得N-苯甲酰谷氨酸粗品71.8 g，mp 134~140℃。

2) 丙谷胺的制備

取N-苯甲酰谷氨酸粗品60 g(10.24 mot)，醋酐30 g(0.22 mo1).甲苯75 mL，加予500 mL三口瓶中，85℃反應(yīng)30min，常壓蒸至無(wú)液體滴出(甲苯回收套用)，加冰水300 mL.二丙胺80mL待溶.在0℃反應(yīng)l h，加乙酸調(diào)pH 4.5，攪拌，結(jié)晶，過(guò)臆.濾餅不經(jīng)干燥直接加適量.蒸餾水、碳酸鈉與活性炭于80℃脫色30Min，趁熱過(guò)濾，濾液調(diào)pH 4.5，冷卻，結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得精品39 g，mp l48～151℃，總收率53.79%

【主要參考資料】

[1] 消化系統(tǒng)病學(xué)詞典

[2] 占偉;賴永新.一種手性丙谷胺的制備方法與藥用組合物CN201510612887.4，申請(qǐng)日2015-09-23

[3] 新編臨床藥物學(xué)

[4] 李勤耕, 傅渝濱. 丙谷胺的合成工藝改進(jìn)[J]. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 1995, 5(1): 54-55.