66085-59-4 / 尼莫地平臨床應(yīng)用于哪些疾病

【概述】

尼莫地平（nimodipine,NMP）又稱(chēng)硝苯吡酯，是非極性第二代吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，化學(xué)名稱(chēng)為：1－甲基乙基—2－甲氧乙基，1，4－二氫－2，6－二甲基－4－(3－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸酯。目前臨床上主要用于腦血管病變的治療，即用于缺血性腦血管病、蛛網(wǎng)膜下腔出血、阿耳茲海默癥治療輕或中度高血壓,預(yù)防和治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣、偏頭痛、突發(fā)性耳聾等疾病的治療。尼莫地平能抑制血小板聚集，抗血栓形成，同時(shí)降低血液粘滯度及紅細(xì)胞脆性，在適宜劑量下選擇性擴(kuò)張腦血管，幾乎不影響外周血管。由于它具有很高的脂溶性，可選擇性舒張腦血管平滑肌，易透過(guò)血腦屏障，能夠減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷，尼莫地平作為選擇性擴(kuò)張腦血管作用較強(qiáng)的鈣拮抗劑，臨床上可有效治療腦血管痙攣、腦缺血及蛛網(wǎng)膜下腔出血。

【理化性質(zhì)】

NMP為淡黃色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味，遇光不穩(wěn)定，熔點(diǎn)：124-128℃。在丙酮、三氯甲烷或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中幾乎不溶。

【藥理作用】

實(shí)驗(yàn)證實(shí)它主要阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)細(xì)胞膜的鈣通道，有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使之保持正常的生理功能。尼莫地平對(duì)腦血管的作用尤為突出，常用于腦血管病，能有效地預(yù)防和治療因蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的腦血管痙攣造成的腦組織缺血性損害。它能降低紅細(xì)胞脆性及血液粘滯度，抑制血小板聚集，抗血栓形成，在適宜劑量下選擇性擴(kuò)張腦血管，幾乎不影響外周血管。尼莫地平作為一選擇性擴(kuò)張腦血管作用較強(qiáng)的鈣拮抗劑，被認(rèn)為是治療腦血管痙攣和腦缺血疾患很有希望的藥物。臨床藥理學(xué)和治療研究證明，NMP對(duì)下列一些疾病有良好的治療效果：(1)蛛網(wǎng)膜下腔出血，(2)偏頭痛，(3)腦卒中，(4)突發(fā)性耳聾，(5)由慢性腦血管疾患所致的腦功能紊亂等。此外，有研究表明，尼莫地平對(duì)老年性癡呆亦具有較高的臨床價(jià)值，其用量?jī)H為長(zhǎng)春胺的1/1000，腦復(fù)康的1/60。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

尼莫地平口服吸收迅速,在肝臟有較顯著的首過(guò)效應(yīng),生物利用度僅為5%-10%,血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為0.5-1.5h。在肝臟和脂肪組織分布濃度最高,腦脊液的藥物濃度僅為血漿平均濃度的1/10,血漿t1/2為1.5-2h,血漿蛋白結(jié)合率99%。93%-95%在肝臟代謝,代謝產(chǎn)物主要由膽汁排泄,少量約15%由腎臟排泄。 尼莫地平是一非極性二氫吡啶類(lèi)化合物，分布容積1~3L/kg。人口服60mg在30min后平均Cmax為71.8nmo1/L，生物利用度為2.7%～27.9%。常用的尼莫地平片劑毒性小，用藥安全，但半衰期較短約為1.5-2h，每天需要多次服藥，而且血濃“峰一谷”效應(yīng)明顯。

【制備方法】

1.2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2-甲氧基乙酯(4) 3 (48g，0.3mol)和乙酸酐(20.4g，0.2mol)于冰浴冷卻及攪拌下滴加濃硫酸(4g，0.04mol)，加入 2(30.2g，0.2mol)后升至室溫，固體溶解后攪拌反應(yīng) 1h，加入 95％乙醇(30ml)攪勻，于 0℃放置1h 抽濾，濾餅依次用 95％冷乙醇(30ml)和水(60ml×3)洗，干燥后得到類(lèi)白色晶體4(51.8g，88.3％)，mp 65～67℃。 2.尼莫地平(1) 4 (29.3g，0.1mol)、5 (17.2g，0.12mol)和無(wú)水乙醇(60ml)于氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至回流反應(yīng)1h，加入濃鹽酸(2ml)繼續(xù)回流反應(yīng)0.5h，滴加水(30ml)后冷卻析晶，抽濾，濾餅用 50％冷乙醇(20ml ×3)洗滌，干燥后得到淡黃色晶體 1 (38g，90.8％)。

圖1為尼莫地平的合成路線(xiàn)

【臨床應(yīng)用】　

1.治療腦梗塞 在腦梗塞的缺血損傷早期、急性期應(yīng)及早使用尼莫地平等鈣離子通道阻滯劑,以減少神經(jīng)后遺癥及病死率。

2.治療老年人記憶減退及預(yù)防老年性癡呆 尼莫地平作用于腦血管平滑肌,擴(kuò)張腦血管,增加腦血流量,顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷,具有保護(hù)和促進(jìn)記憶促進(jìn)智力恢復(fù)的作用。

3.治療支氣管哮喘 其機(jī)制為尼莫地平能松弛支氣管平滑肌,還能減少組胺的釋放和白三烯D4R的合成,李氏認(rèn)為還有抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及釋放介質(zhì),從而減輕氣管慢性炎癥和氣道阻塞,降低氣道的高反應(yīng)性。

4.控制血壓 尼莫地平可通過(guò)阻滯鈣離子的內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣離子移動(dòng)而影響心肌和平滑肌細(xì)胞收縮,使心肌收縮性降低,外周血管擴(kuò)張,阻力降低,血壓下降。

5.防治偏頭痛 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作可能與顱內(nèi)動(dòng)脈痙攣所致的血流障礙,血小板的高凝聚集性及其所致5-羥色胺升高等原因所致。尼莫地平能阻斷病理狀況下的鈣離子大量進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),抑制血管平滑肌的痙攣收縮和保護(hù)腦細(xì)胞。

6.治療雷諾病 本病為支配周?chē)艿慕桓猩窠?jīng)功能紊亂所引起的肢端小動(dòng)脈痙攣性疾病,尼莫地平等鈣拮抗藥能解除由寒冷及情緒激動(dòng)引起的肢端小動(dòng)脈等周?chē)匝墀d攣,故常用本藥治療。

7.治療腦閉塞性血栓性脈管炎 本病為腦血管的一種慢性進(jìn)行性閉塞性中小動(dòng)脈炎。尼莫地平具有擴(kuò)張腦血管,抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,改善腦血流量,防治閉塞性中小動(dòng)脈炎的進(jìn)行性發(fā)展,達(dá)到治療目的。

8.治療煙霧病 本病主要為后天多種致病因素所致腦底動(dòng)脈環(huán)的一種慢性進(jìn)行性閉塞。尼莫地平具有擴(kuò)張腦血管,抑制血小板聚集,降低血液粘稠度,改善腦血流量,防治腦底動(dòng)脈環(huán)的進(jìn)行性閉塞。

9.治療蛛網(wǎng)膜下腔出血 治療本病的關(guān)鍵之一是防治血管痙攣及其繼發(fā)的腦梗塞。尼莫地平可通過(guò)阻斷鈣離子進(jìn)入血管平滑肌從而抑制血管痙攣,減少神經(jīng)細(xì)胞的變性壞死,還能顯著減少血管痙攣所致的缺血性損害,減少神經(jīng)后遺癥及病死率。伊氏等報(bào)道,尼莫地平在治療蛛網(wǎng)膜下腔出血的早期(發(fā)病4天內(nèi)),通過(guò)抑制促血管痙攣物質(zhì)如去甲腎上腺素、5-羥色胺、組胺等來(lái)解除頭痛,血壓升高,控制缺血性腦血管病和再出血。

10.治療腎結(jié)石腎絞痛 尼莫地平等鈣離子拮抗劑在較大劑量時(shí)也能松弛輸尿管平滑肌。

11.治療突發(fā)性耳聾 本病主要是內(nèi)耳的血液供應(yīng)動(dòng)脈——迷路動(dòng)脈,因各種原因致使迷路動(dòng)脈血管痙攣,導(dǎo)致局部血流減慢、淤滯,血小板粘附性及凝聚性增高,甚至血栓形成,內(nèi)耳終器終因缺血、缺氧而損害。尼莫地平能解除局部血管痙攣,擴(kuò)張血管,抑制血小板聚集,增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力,降低血液粘稠性及抗血栓形成,改善內(nèi)耳微循環(huán)的作用。

12.其他 此外尼莫地平尚可用于治療椎基底動(dòng)脈供血不足、急性胃腸道痙攣性腹痛、早產(chǎn)、痛經(jīng)及食管賁門(mén)失弛緩癥等疾病的治療。

【不良反應(yīng)】

1.血液系統(tǒng) 在心臟瓣膜置換術(shù)圍手術(shù)期間使用尼莫地平,可引起嚴(yán)重出血。尼莫地平引起血小板減少和貧血罕見(jiàn),有個(gè)別患者可引起彌散性血管內(nèi)凝血。

2.心血管系統(tǒng) 口服尼莫地平常見(jiàn)的不良反應(yīng)是低血壓,其發(fā)生與劑量相關(guān),蛛網(wǎng)膜下腔出血患者使用尼莫地平,有出現(xiàn)血壓下降。其他心血管不良反應(yīng)包括水腫、心悸、潮紅、出汗和血壓升高。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 尼莫地平通常耐受性好,少數(shù)患者可引起頭痛、抑郁。極少數(shù)患者可出現(xiàn)頭昏和眩暈。

4.內(nèi)分泌、代謝 口服尼莫地平可引起空腹血糖及乳酸脫氫酶水平升高,還可引起低鈉血癥。

5.胃腸道系統(tǒng) 尼莫地平的胃腸道不良反應(yīng)有惡心、腹部痙攣,均較輕微。其他不良反應(yīng)包括腹瀉、嘔吐和胃腸出血。

6.肝膽系統(tǒng)： 個(gè)別患者可出現(xiàn)肝炎和黃疽,堿性磷酸酶和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

7.呼吸系統(tǒng) 可引起咽炎、喘息。個(gè)別患者首次用藥后可出現(xiàn)急性低氧血癥。

8.皮膚系統(tǒng) 可引起皮疹、疹癢、皮膚刺痛。

9.注射部位可出現(xiàn)靜脈炎。

10.肌肉、骨骼系統(tǒng)偶可引起肌痛、經(jīng)期不適。

11.可引起耳鳴。

【注意事項(xiàng)】

1.與其他作用于心血管的鈣拮抗藥聯(lián)用,可增強(qiáng)其他鈣拮抗藥的作用。

2.丹曲林可增強(qiáng)本品的毒性。

3.與西咪替丁聯(lián)用,本品的血漿濃度可升高50%,這是由于西咪替丁抑制了肝藥酶的緣故。

4.地拉夫定可升高本品的血藥濃度。

5.與α1-受體阻斷藥聯(lián)用,可增強(qiáng)降血壓作用。

6.與β受體阻斷藥聯(lián)用,可能引起低血壓、心動(dòng)過(guò)緩。

7.與口服抗凝藥聯(lián)用,可增加發(fā)生胃腸道出血的危險(xiǎn)性。

8.與芬太尼聯(lián)用,可能引起嚴(yán)重低血壓。

9.與胺碘酮聯(lián)用,可能引起房室傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過(guò)緩。

10.抗癲痛藥苯巴比妥。苯妥英或卡馬西平,能顯著降低口服本品的生物利用度。

11.與腎毒性藥物如氨基糖昔類(lèi)、頭抱菌素類(lèi)、速尿等聯(lián)用,可能引起腎功能減退。

12.利福平可降低本品療效。

13.雙喹脲甲硫酸鹽可增加本品的毒性。

14.進(jìn)食時(shí)服用本藥可降低藥效。

15.葡萄袖汁可增加本藥的生物利用度。

16.與其他降壓藥合用有增強(qiáng)作用。

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