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甲磺酸奈非那韋，是一種HIV-1蛋白酶抑制劑，用于治療HIV-1感染；由Agouron開發(fā)，1997年獲美國FDA批準(zhǔn)，1998年獲得歐洲EMA批準(zhǔn)，1998年獲得日本PMDA批準(zhǔn)，由Agouron和ViiV Healthcare在美國市場共同銷售，商品名為Viracept®。
2007年6月6日，歐洲EMA發(fā)現(xiàn)部分批次的抗愛滋病藥物Viracept，即奈非那韋甲磺酸鹽中含有高劑量的基因毒性雜質(zhì)~甲磺酸乙酯，決定召回由羅氏制藥生產(chǎn)的Viracept。該藥中的甲磺酸乙酯，作為潛在的致癌物質(zhì)，在藥物劑量為2.5g/d的情況下，高達2.75mg的甲磺酸乙酯可能被患者攝入體內(nèi)，進而影響到患者的身體健康。
甲磺酸、苯甲磺酸等磺酸鹽物質(zhì)與微量的低級醇在合成反應(yīng)中生成烷基磺酸酯，如甲磺酸甲酯（MMS）、甲磺酸乙酯（EMS）、異丙基甲磺酸酯（IMS）、正丁基甲磺酸酯（NBMS），以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯（MBS）、苯磺酸乙酯（EBS）、對甲苯磺酸酯（MP-TS），這些物質(zhì)可與DNA發(fā)生烷基化反應(yīng)，從而可能成為引發(fā)癌癥的誘因，因此控制藥物中該類雜質(zhì)的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）水平非常重要，歐洲EMA發(fā)布了關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的最大攝取量為1.5 μg/d。
歐洲EMA和美國FDA均提出采用“毒理學(xué)關(guān)注閾值”(thresh-old of toxicological concern，TTC)作為基因毒性雜質(zhì)的可接受限度。在臨床開發(fā)階段，采用階段化TTC作為短期服藥時間內(nèi)基因毒性雜質(zhì)的限度，如下表所示。基因毒性雜質(zhì)的最大限度是TTC與藥物最大日服用劑量的比值，同時基因毒性雜質(zhì)大多化學(xué)性質(zhì)活潑、穩(wěn)定性差，這對分析方法提出了很高的要求。
表1：藥物臨床階段基因毒雜質(zhì)可接受的限度
當(dāng)樣品的溶解性、穩(wěn)定性較好，響應(yīng)較強時，可以直接進樣，然后采用氣相色譜法（GC）、液相色譜法（LC）及其聯(lián)用技術(shù)進行分析。
當(dāng)樣品不能滿足直接進樣分析的條件時，需要對樣品進行必要的前處理，通常的樣品前處理方法主要有各種萃取技術(shù)、衍生化方法等，對樣品進行分離、純化、富集和濃縮，以達到分析方法的要求。
GC法主要用于測定揮發(fā)性的成分，該法靈敏度高，專屬性強。如甲磺酸酯類化合物的微量檢測可采用GC法及其聯(lián)用技術(shù)。GC法按進樣方式的不同可分為直接進樣GC法和頂空進樣GC法，檢測器類型包括FID、ECD、NPD、MS等。
LC法與GC法相比，前者可以分析不揮發(fā)性成分，而且載樣量也較大，方法簡單、可行。方法主要有：高效液相色譜（HPLC）法；HPLC-MS 法；萃取技術(shù)和衍生化法與HPLC-MS聯(lián)用；離子對色譜（IPC）法。
基因毒性雜質(zhì)主要來源于原料藥合成過程中的起始物料、中間體、試劑和反應(yīng)副產(chǎn)物。此外，藥物在合成、儲存或者制劑過程中也可能會降解產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。酸酯類化合物作為潛在基因毒性雜質(zhì)，應(yīng)該盡量避免生成。有研究報道磺酸酯的形成及影響其降解的各種因素，包括溫度、醇類、水分、酸、堿、鹽等，結(jié)果表明，在中性或微量堿過量（如2,6-二甲基吡啶）、無水、低濃度醇、弱于甲磺酸的酸類物質(zhì)（如磷酸）、鹽（如高氯酸鈉）的條件下可避免這些雜質(zhì)生成。目前沒有報道說明磺酸酯類化合物在其他藥物中降解產(chǎn)生。
謹慎對待磺酸鹽藥物，這是對的，畢竟存在潛在風(fēng)險！但有時候，磺酸鹽類藥物確實在藥學(xué)方面具有較好的數(shù)據(jù)支持！故如何在這一過程中進行設(shè)計、控制，很有必要！這里要說的是，基因毒物質(zhì)確實討厭，但我們不能片面的敬而遠之。過程中，能避免自然是好的，倘若不能避免，那我們就控制+再研究嘛！總之，不可因噎廢食，且在此過程中進行深入研究，進一步感受技術(shù)的重要性，還是會有很多樂趣的！