657-06-7/2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法

背景及概述^[1-2]

2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸是一種新型治療糖尿病藥物的重要中間體，此外，還可以應(yīng)用于合成熱休克蛋白誘導(dǎo)劑和非甾體抗炎藥。2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸作為重要的醫(yī)藥中間體在新藥研發(fā)上也有著重要的應(yīng)用前景。

制備^[1-2]

報道一

步驟1、2-氯-5-(三氟甲基)苯酚三氟甲磺酸酯。

在-70℃，向2-氯-5-(三氟甲基)苯酚(24.4mmol，4.8g)的二氯甲烷(160mL)溶液中加入DMAP(54.0mmol，6.7g)，接著在-70℃加入三氟甲磺酸酐(36.6mmol，10.32g，6.16mL)。加完后，在該溫度下把混懸液攪拌30分鐘，然后加熱到室溫并且再攪拌3小時，這時反應(yīng)混合物的TLC表明沒有起始物質(zhì)存在。用水(100mL)稀釋混合物并分離兩相。用二氯甲烷(100mL)萃取含水相。用鹽水溶液沖洗合并的二氯甲烷萃取液并在硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑并真空除去溶劑得到白色懸浮液，用己烷∶乙醚(4∶1)洗脫的硅膠柱色譜層析法純化得到6.8g(85％)的無色油。HRMS：測定的質(zhì)量，327.9388，計算的質(zhì)量327.9392，(M+)。

步驟2、2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸。

把250mL壓力瓶中裝入2-氯-5-(三氟甲基)苯酚三氟甲磺酸酯(20.6mmol，6.76g)、Pd(OAc)2(1.71mmol，384mg)和dppp(1.71mmol，701mg)。把燒瓶用隔膜封閉并用氬氣抽空三次。用注射器連續(xù)加入乙腈(114mL)、三乙胺(225.3mmol，30.7mL)和水(22.2mL)。用特氟隆襯蓋替換橡膠隔膜。用一氧化碳(40psi)給燒瓶加壓并釋放氣體。把該過程重復(fù)三次并最后在壓力下把混合物攪拌5分鐘。然后把燒瓶與一氧化碳圓錐體斷開并浸入預(yù)熱的油浴(83-85℃)并攪拌2小時。用一氧化碳給燒瓶加壓并再攪拌1小時。然后，把反應(yīng)混合物冷卻到室溫并釋放壓力。用乙醚(250mL)和25mL0.1N氫氧化鈉。把該酸萃入水(2×100mL)。用1.0N的鹽酸中和合并的水萃取液并把該酸萃入乙醚(3×100mL)。用鹽水溶液沖洗合并的乙醚萃取液并在硫酸鎂上干燥。濾除干燥劑并在真空除去溶劑得到淡黃色固體粗品。把該固體溶于乙醚(2×100mL)并用1.0N氫氧化鈉溶液(2×50mL)萃取。然后，酸化含水相并用乙醚(2×100mL)萃取。用鹽水溶液(100mL)沖洗合并的乙醚萃取液并在硫酸鎂上干燥。過濾和濃縮溶液后，得到1.6g(35％)的2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸，白色固體，熔點：82-83.5℃。HRMS：測定的質(zhì)量，223.9852，計算的質(zhì)量223.9851(M+)。

報道二、

稱取化合物對氯三氟甲基苯18.1g（0.1mol）和四甲基乙二胺11.6g（0.1mol）溶于無水四氫呋喃150ml中，用干冰丙酮浴將反應(yīng)混合液降溫至-75℃反應(yīng)體系抽真空氮氣保護。在氮氣保護下，抽取叔丁基鋰（1.3M的正己烷溶液）77.0ml（0.1mol）置于恒壓滴液漏斗中，然后緩慢地加入反應(yīng)體系中，滴加時，反應(yīng)溫度不超過-70℃。滴加完成后，反應(yīng)繼續(xù)攪拌1小時，將反應(yīng)液緩慢的傾倒在50g干冰表面上，繼續(xù)攪拌30分鐘，待干冰揮發(fā)完，用6N的鹽酸30ml調(diào)節(jié)pH值至4，將反應(yīng)后處理溶液繼續(xù)在5-10℃下攪拌5-6小時，會有淺黃色固體析出，過濾，水洗，40℃真空烘干，得到21.7g淺黃色粗品。將21.7g粗產(chǎn)品加入到100ml正己烷溶液中，加熱回流30分鐘后，冷卻至室溫，析出固體，過濾得到20.61g的白色結(jié)晶型精制產(chǎn)品，收率為92%，熔點：91.9-92.℃，HPLC純度大于98.5%。

參考文獻

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN00804397.3硫代酰胺衍生物

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201210525388.8一種2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸的制備方法