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魯拉西酮為一新型非典型抗精神病藥，屬于苯并異噬哇衍生物。而手性(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲醇是制備該藥物的重要中間體，有著很大的市場需求。目前(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲醇主要是利用四氫鋁鋰或硼氫化鈉還原手性環(huán)己烷二甲酸及其衍生物得到，這個方法會產(chǎn)生大量的固體廢棄物偏磷酸鋰或偏硼酸鈉，后處理很復(fù)雜，以及需要消耗大量的水，對環(huán)境很不友好。因此，業(yè)界研發(fā)人員急需發(fā)展出一直低成本且環(huán)境友好的催化劑以加速該反應(yīng)的工業(yè)化生產(chǎn)。
(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲醇制備如下：
1）以trans-1,2-環(huán)己烷二甲酸(SM-1)為原料經(jīng)過拆分制得1R,2R-環(huán)己烷二甲酸（SM-2）；trans-1,2-環(huán)己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5℃的溫度下反應(yīng)成鹽，室溫下過濾、烘干；然后在熱的乙醇/甲苯（1:1）混合溶劑中重結(jié)晶1次，最后加鹽酸游離，用乙醚提取得到（R,R）-1,2-環(huán)己烷二甲酸。
2）甲酯化制得1R,2R-環(huán)己二甲酸二甲酯；將1R,2R-環(huán)己烷二甲酸加入甲醇400ml，室溫下滴加濃硫酸再加熱至回流，反應(yīng)5小時。
3）還原制得1R,2R-環(huán)己二甲醇；將1R,2R-環(huán)己二酸二甲酯、THF、NaBH4加入反應(yīng)瓶，加熱至45℃，慢慢滴加甲醇，滴完后回流2.5h，經(jīng)后處理得到1R,2R-環(huán)己二甲醇。
(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷二甲醇可用于制備魯拉西酮：
1）甲磺酸酯化反應(yīng)制備得到1R,2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯；將1R,2R-環(huán)己二甲醇，加入二氯甲烷和三乙胺，滴加甲基磺酰氯。滴加完升溫至30℃，反應(yīng)1小時。后處理洗滌、干燥、濃縮得粗品，用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶得1R,2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯。
2）縮合反應(yīng)得到魯拉西酮粗品；采用3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑（SM-4）和1R,2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯（SM-5）在DMF中攪拌，同時加入碳酸鉀、四正丁基硫酸氫銨回流。生成的季銨鹽加入DMF、外型降冰片酰亞胺（SM-5）、碳酸鉀和微量的水回流反應(yīng)6小時，加水洗滌、DMF提取、濃縮得到魯拉西酮。
3）粗品重結(jié)晶；將魯拉西酮粗品在DMF中溶解，在10倍量DMF重結(jié)晶。
4）成鹽得到鹽酸魯拉西酮；魯拉西酮在丙酮和3.6%的稀鹽酸中制備得到鹽酸魯拉西酮。經(jīng)計算，收率約84.2％，HPLC監(jiān)測純度為99.83％。
[1] CN201810709488.3手性環(huán)己烷二甲醇類化合物的合成催化劑、其制法及應(yīng)用
[2]CN201510997534.0一種鹽酸魯拉西酮的制備方法