6533-00-2 / 炔諾孕酮的藥理作用及合成路線

背景及概述^[1][2]

左炔諾孕酮是一種速效、短期口服避孕藥，避孕機制是顯著抑制排卵和阻止孕卵著床，并使宮頸黏液稠度增加，精子穿透阻力增大，從而發(fā)揮速效避孕作用。單用孕激素或用孕激素與雌激素配伍，現(xiàn)已制成品種繁多的女性避孕藥，以口服、外用和注射的方式達到避孕目的的藥物，目前只用于婦女；男性避孕藥的研究至今未取得應用性進展，長期臨床使用表明，女性避孕藥的效果明顯，安全性好，使用方便，正常使用副反應很小。

藥理作用^[6]

左炔諾孕酮主要作用于下丘腦和垂體，使月經(jīng)中期卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）的水平高峰明顯降低或消失，使卵巢不排卵。對子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化顯示其極強的孕激素活性，可使子宮內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜上皮細胞呈低柱形，分泌功能不良，不利于孕卵著床，而且還可使宮頸黏液變黏稠阻礙精子穿透。左炔諾孕酮也有一定雄激素活性和蛋白同化作用，口服給藥或皮下注射均可抑制排卵。

合成路線^[1][2]

合成路徑1：

以沃氏物為原料，與炔基鋰氨絡合物發(fā)生反應，生成炔化物，再將炔化物水解得到左炔諾孕酮。其合成路線如下。

合成路徑2：

以18-甲基-8,14-開環(huán)甾體物III為起始原料，將兩個羰基在應用微生物方法進行不對稱還原，使其只有一個羰基立體專一性地還原成羥基而不使C13消旋化，得到光學異構(gòu)體IV。在該過程中，用葡萄酵母菌（Saccharomyces uvarum）使化合物III轉(zhuǎn)化為IV的得率是53%，用粉狀畢赤氏酵母（Pichia farinosa）最佳得率81.2%，用卡爾斯伯酵母（Saccharomyces Carlesbergensis）產(chǎn)率86%，啤酒酵母菌（2.346）（Saccharomyces Cerevisiae 2.346）得率83.3%。將得到的IV溶解在苯中，加入醋酐和對甲苯磺酸，反應得到V，將V溶解在四氫呋喃中，加入含有10% Pd/CaCO₃的苯和四氫呋喃，吸1g分子氫，反應得到VI，并用鋰-液氨還原，得到VII，將VII溶解于無水甲苯和環(huán)己酮中，加入含有異丙醇鋁的甲苯溶液，回流反應，得VIII，將其用乙炔-丁基鋰炔化，產(chǎn)物直接用鹽酸-甲醇水解，得到終產(chǎn)物左炔諾孕酮I。其反應路線如下圖。

藥代動力學^[6]

口服后吸收迅速而完全，吸收半衰期為0.29h。經(jīng)0.5~2h達藥濃度。較多分布在肝、腎、卵巢及子宮。口服LNG幾乎沒有首過效應。血中LNG濃度下降呈雙指數(shù)曲線形式，分布半衰期為50~60min，消除半衰期為8.8~1lh.LNG的血漿清除率為每天152~176L，明顯比炔諾酮慢。LNG與血漿性激素蛋白（SHBG）有高度專一結(jié)合，與雄激素配伍應用時，由于雄激素可刺激肝臟合成SHBG，而明顯提高血中LNG水平。蛋白結(jié)合率為93%~95%，口服生物利用度100%，哺乳婦女服用LNG后，血液中與乳汁中藥物濃度之比為100:15~25。母親口服LNG每天150μg，未見LNG在嬰兒體內(nèi)有蓄積。本藥在肝內(nèi)代謝，代謝物大多以葡萄糖醛酸及硫酸結(jié)合物形式從尿和糞便中排泄。

臨床評價^[3][4][5]

1. 炔諾孕酮聯(lián)合雌激素治療功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效。方法選擇北京積水潭醫(yī)院和東莞市人民醫(yī)院收治的功能失調(diào)性子宮出血的78例患者，分為對照組（n＝39）和觀察組（n＝39）。對照組患者給予雌激素治療，觀察組患者在治療期間給予復方18甲基炔諾酮聯(lián)合雌激素的治療，對比兩組的臨床療效。結(jié)果觀察組痊愈31例，有效7例，總有效率為97.4％，顯著高于對照組總有效率71.8％；觀察組治療后月經(jīng)周期為（29.7±7.1）d、經(jīng)期天數(shù)為（5.6±0.5）d、血紅蛋白含量為（135.5±21.7）g/L、子宮內(nèi)膜厚度為（0.63±0.15）mm，較對照組變化更為顯著，2組比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明聯(lián)合應用復方18甲基炔諾酮與雌激素治療功能性子宮出血，可獲得較好的臨床治療效果，并可改善患者血紅蛋白、月經(jīng)周期及子宮內(nèi)膜厚度等指標。

2. 左炔諾孕酮T形宮內(nèi)節(jié)育器治療子宮腺肌病，選擇46例患子宮腺肌病的已育婦女，選擇月經(jīng)周期第5~8天放置左炔諾孕酮T形宮內(nèi)節(jié)育器。分別在放置前、放置后3個月、12個月觀察其月經(jīng)量、血紅蛋白、痛經(jīng)、子宮體積及血清中FSH、LH、E₂水平的變化。放置左炔諾孕酮T形宮內(nèi)節(jié)育器后，患者的月經(jīng)量較置前明顯減少（P<0.01），18例患者出現(xiàn)時間長短不等的閉經(jīng)；血紅蛋白較放置前無明呈增加（P>0.05）；痛經(jīng)明顯減輕（P<0.01）；子宮體積較放置前明顯縮小（P<0.05）；血清FSH、LH、E₂水平較放置前無明顯變化（P>0.05）。

適應癥^[6]

1.主要以單方或與雌激素復用，抑制排卵，用作避孕藥。

2.還可治療月經(jīng)不調(diào)，子宮功能性出血以及子宮內(nèi)膜異位癥等。

用法用量^[6]

1.口服給藥避孕：（1）用作短效口服避孕藥成分之一：從月經(jīng)第5天開始服用復方左炔諾孕酮片，每天1片，連服22天，不能間斷，最好在晚飯后或臨睡時服用。服完后等下次月經(jīng)第5天繼續(xù)服藥。（2）探親藥：自探親前天開始服用，每天1.5mg，連服14天。（3）緊急避孕藥：在性生活后72h內(nèi)服用0.75mg。間隔1點h再服0.75mg.2.皮下植入：皮下埋植劑：每支皮下埋植膠囊含36mg，共6支，植入左上臂內(nèi)側(cè)。

不良反應^[6]

1.常見的有月經(jīng)周期不規(guī)則、點滴或子宮內(nèi)膜突破性出血、閉經(jīng)等。

2.少見的有頭痛，胸、臂、腿，特別是腓腸肌處痛，手臂和腿無力、麻木或疼痛，突然或原因不明的呼吸短促，突然語言發(fā)音不清，突然視力改變、復視，不同程度失明等，精神抑郁，胃痛，眼結(jié)膜或皮膚黃染，膽管阻塞或肝腫瘤，過敏性皮炎及溢乳等。

藥物相互作用^[6]

1.維生素C可增加左炔諾孕酮的避孕療效。

2.可加快撲熱息痛的清除。

3.可減弱香豆素類抗凝藥的抗凝作用。

4.可減少茶堿、環(huán)孢素、皮質(zhì)激素的代謝。

5.氨芐西林、四環(huán)素可降低左炔諾孕酮避孕效果。

6.與巴比妥類、抗驚厥藥、灰黃霉素和利福平同用時，可發(fā)生突破性出血。

注意事項^[6]

1.慎用：哮喘、心肌收縮乏力或心功能不全、癲癇、偏頭痛、子宮肌瘤、高血壓及有肝腎疾病史者、精神抑郁或有此病史者等患者。

2.本藥隨乳汁分泌，并可能減少乳汁的分泌，因此哺乳期婦女不宜服用，應于產(chǎn)后半年開始服藥。

3.本藥可致胎兒先天性畸形，妊娠期尤其是妊娠4個月內(nèi)不宜服用本藥。

禁忌^[6]

以下癥狀禁用：

1.心血管疾病和高血壓。

2.糖尿病。

3.乳腺癌及生殖器官癌癥，除非是某些晚期癌癥作為姑息治療。

4.肝臟疾患或肝、腎功能不全。

5.可疑妊娠時不能用，應及時進行妊娠試驗以明確診斷。

6.過期流產(chǎn)。

7.曾有靜脈炎，血栓性栓塞或腦出血等病史者。

8.診斷不明的陰道不規(guī)則出血。

9.黃疸或妊娠期瘙癢癥，鐮狀細胞貧血患者。

10.嚴重靜脈曲張

孕婦及哺乳期婦女用藥^[6]

孕婦及哺乳期婦女禁用

兒童用藥^[6]

兒童禁用

老年患者用藥^[6]

老年患者禁用

主要參考資料

[1] 蔡東偉，吳喜英，一種沃氏物合成左炔諾孕酮的工藝，CN 201010289509，申請日2010-09-17

[2] Ji SZ. D-18-甲基炔諾酮及D-18-甲基二烯炔諾酮的全合成[J]. 化學學報, 1979, 37(1):1-8.

[3] 孟燕, 彭宇洪. 復方18甲基炔諾酮聯(lián)合雌激素治療功能失調(diào)性子宮出血的臨床分析[J]. 中國生化藥物雜志, 2014(3):140-142.

[4] 張菱, 張亞杰, 宮美軒, 等. 左炔諾孕酮 T 形宮內(nèi)節(jié)育器治療子宮腺肌病 46 例分析[D]. , 2006.

[5] 陳賽兒, 李小紅. 左炔諾孕酮用于事后緊急避孕 150 例分析[J]. 醫(yī)學信息: 上旬刊, 2011, 24(7): 2027-2028.

[6] 左炔諾孕酮說明書