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茶堿乙酸為白色粉末，略溶于水，易溶于二甲基甲酰胺。茶堿乙酸主要用于哌醋茶堿（Acefyllinepigerazine）的中間體，哌醋茶堿類似于氨茶堿為心血管系統(tǒng)和周圍血管系統(tǒng)擴(kuò)張類藥物，主要用于平喘治療，其口服和注射耐受性較好。最新研究發(fā)現(xiàn)，茶堿乙酸可作為HEK-293人體干細(xì)胞傳遞A2B腺苷受體 具有結(jié)合活性。茶堿乙酸也可用于防治脂肪或“橘皮”皮膚作為有效成分，表現(xiàn)出良好的柔軟性和非粘著性的化妝品性能。
茶堿乙酸的合成工藝主要是通過茶堿與氫氧化鈉水溶液混合后 90℃反應(yīng)30分鐘，降溫滴加氯乙酸溶液，95～100℃反應(yīng)約2.5小時，補(bǔ)加NaOH 維持pH8～9，直至pH值不變即為反應(yīng)終點(diǎn)；冷卻，濃鹽酸中和，冷卻洗滌過濾干燥，得到7-乙酸茶堿，收率86.5%。上世紀(jì)70年代的美國專利US3562273、中國專利申請CN101407517A都報道了和上述類似的合成工藝。由于合成茶堿乙酸的原料都使用了劇毒品氯乙酸，氯乙酸的購買渠道受到嚴(yán)格限制，因此茶堿乙酸的生產(chǎn)受到較大影響。
CN201310321329.3提供一種新的茶堿乙酸的合成方法，該方法首先在原料選擇上要摒棄劇毒品氯乙酸，其次要提高產(chǎn)品的純度及收率，并使化學(xué)合成更加有利于環(huán)境保護(hù)。為了解決受限劇毒品氯乙酸的使用問題，本發(fā)明首先以氯乙酸鈉代替氯 乙酸，不僅使用時安全，而且便于保存。其次，本發(fā)明進(jìn)一步地改善工藝條件，采用茶堿中間體—N,N-1,3-二甲基-4-氨基-5-甲酰氨基脲嗪（簡稱“二甲基FAU”）與氫氧化鈉水溶液反應(yīng)，PH 值控制為10～11，滴加氯乙酸鈉水溶液，反應(yīng)液澄清后，通過補(bǔ)加20%Na2CO3水溶液使反應(yīng)液PH保持在8～12。
另外，本發(fā)明還采用TLC監(jiān)控反應(yīng)，通過補(bǔ)加適量碳酸鈉一直至檢測原料基本反應(yīng)完（原料點(diǎn)消失），使反應(yīng)完全；再加硫酸，析出白色固體，過濾，得茶堿乙酸。本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下：
包括以下步驟：
（a）在水溶液中將二甲基FAU與氫氧化鈉或氫氧化鉀（無機(jī)堿）反應(yīng)， 生成茶堿鈉鹽或茶堿鉀鹽；
（b）向茶堿鈉鹽或茶堿鉀鹽中，滴加氯乙酸鈉水溶液，縮合反應(yīng)得到含 茶堿乙酸鈉鹽水溶液；
（c）TLC薄層層析監(jiān)控反應(yīng)，補(bǔ)加20%碳酸鈉或碳酸鉀溶液，直至原料 點(diǎn)消失，控制pH為8～12。
（d）用無機(jī)酸調(diào)節(jié)步驟pH至pH2～2.5，活性炭脫色得到的茶堿乙酸。
有益效果：
（1）文獻(xiàn)工藝所用原料為茶堿；本工藝原料為茶堿中間體—二甲基FAU。 一步法合成乙酸茶堿，簡化生產(chǎn)步驟，減少三廢排放。
（2）本方法在選用氯乙酸鈉作進(jìn)行縮合反應(yīng)時，避免使用了劇毒品氯乙酸，提高了實(shí)際生產(chǎn)的可靠性和安全性。
（3）采用TLC（TLC254）監(jiān)控反應(yīng)，通過補(bǔ)加適量碳酸鈉至原料點(diǎn)消失， 使反應(yīng)完全。
（4）本發(fā)明將產(chǎn)品的收率提高到90%以上，產(chǎn)物含量達(dá)到99.9%，從而降低成本，提高了原料的利用率。
綜上所述，本發(fā)明方法原料易得，副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件溫和且容易控制，成本較低，易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，生產(chǎn)能力大，所得產(chǎn)品純度高，質(zhì)量穩(wěn)定，符合藥典規(guī)定，提供了一條新的茶堿乙酸的合成途徑。
用于制備茶堿乙酸氨溴索：
茶堿乙酸氨溴索又名醋溴茶堿，為茶堿類衍生物，分子式：C22H28Br2N6O5，為等摩爾氨溴索和茶堿乙酸形成的復(fù)鹽，因此具有氨溴索和茶堿乙酸兩者的藥理作用和臨床療效，是一種促進(jìn)排痰、改善呼吸狀況，有明顯的抗炎能力；現(xiàn)有的茶堿乙酸氨溴索在制備工藝上發(fā)現(xiàn)其微粒形貌、粒度分布、以及產(chǎn)物得率較差。
本發(fā)明提供一種可控制其微粒形貌、粒度分布、以及產(chǎn)物得率的茶堿乙酸氨溴索的制備工藝。
CN201610003206.9提供一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝，包括以下步驟：
1)、在1L的反應(yīng)釜中，依次加入20g茶堿，200ml蒸餾水，12g 氯乙酸，加熱溶解，并加入強(qiáng)堿溶液調(diào)節(jié)pH＝10后，回流反應(yīng)1.5h，反應(yīng)過程中的攪拌速度為120r/min；
2)、反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至80℃，用強(qiáng)酸溶液調(diào)節(jié)pH＝1-2 析出晶體，冷卻至室溫后，抽濾，并用蒸餾水洗滌三次，在真空度 -0.08～-0.1MPa，60℃條件下減壓干燥4h，得到茶堿乙酸粗品；
3)、將步驟2)所得的茶堿乙酸粗品溶于蒸餾水后，并且茶堿乙酸粗品與蒸餾水質(zhì)量比為1:12，保溫攪拌1h，常壓過濾，用蒸餾水洗滌兩次，在真空度-0.08～-0.1MPa，60℃條件下減壓干燥5h，得到茶堿乙酸精品；
4)、將步驟3)所得的茶堿乙酸和適量氨溴索堿用200ml有機(jī)溶 劑溶解后，得到混合溶液，將CO2通入結(jié)晶釜設(shè)定壓力在7Mpa～20Mpa，溫度范圍在30℃～70℃；高效液相泵將混合溶液打入結(jié)晶釜同時以 一定流速繼續(xù)通入CO2，CO2流速0.1L/min～10L/min，混合溶液流速 在0.1mL/min～3.0mL/min；待溶液進(jìn)樣結(jié)束，維持CO2流量 0.1L/min～10L/min，卸壓時間為0.5h～10h，；當(dāng)結(jié)晶釜內(nèi)中逐步降壓至大氣壓之后，打開結(jié)晶釜收集茶堿乙酸氨溴索。
[1] CN201310321329.3 茶堿乙酸的制備方法
[2] CN201610003206.9 一種茶堿乙酸氨溴索的制備工藝