652-03-9 / 如何制備3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸

背景及概述[1][2]

3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸，純品為白色顆粒結(jié)晶固體。該化合物主要用于醫(yī)藥中間體及合成含氟芳香化學(xué)品的中間體。為制備氧氟沙星等氟喹諾酮類(lèi)抗生素的關(guān)鍵中間體。CN102627553A、CN86106151、US5047553及《四氟鄰苯二甲酸的合成工藝改進(jìn)》中國(guó)藥物化學(xué)雜志，1999年第19卷第1期中所述，其合成方法為N-甲基四氟鄰苯二甲酰亞胺或N-苯基四氟鄰苯二甲酰亞胺都是在高濃度的硫酸水溶液中，高溫加熱水解制得3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸。

其他制備方法[1-2]

報(bào)道一、把233gN-甲基四氟鄰苯二甲酰亞胺、25％的硫酸溶液932g及2.3g催化劑1和2.3g催化劑2加入到反應(yīng)器中，升溫到45～50℃下，攪拌15小時(shí)，中控合格后，降溫到0～5℃，保溫1小時(shí)，抽濾，濾餅用適量5℃左右的水淋洗，抽干，固體于45℃下烘干，得3，4，5，6-四氟鄰苯二甲酸227.5g，收率95.6％，含量98.7％。

報(bào)道二、一種3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸的合成方法，依次進(jìn)行以下步驟：

1)、將16.2g(0.1mol)鄰苯二甲酰肼加入至50mL發(fā)煙硫酸(SO3質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％)與50mL稀鹽酸(20wt％)組成的混合液中，然后加入0.16gKI催化劑混合攪拌，溫度控制50℃，控制通入0.3mol氯氣，反應(yīng)時(shí)間10小時(shí)。氯化完全后的反應(yīng)液冷卻(冷卻至室溫)結(jié)晶，過(guò)濾干燥(于80℃干燥60分鐘)后得到四氯鄰苯二甲酰肼的白色晶體28.3g，收率為94.3％(以鄰苯二甲酰肼計(jì))，含量為99.1％。

2)、將14.53g(0.25mol)工業(yè)氟化鉀加入盛有50mL甲醇、50mL甲苯和50mLN,N-二甲基甲酰胺混合溶液的反應(yīng)瓶中，反應(yīng)裝置帶有回流管、溫度計(jì)及氮?dú)庵脫Q裝置，升溫至100℃混合攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)液進(jìn)行常壓蒸餾回收甲醇和甲苯溶液。然后通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，將步驟1)制備的15g(0.05mol)四氯鄰苯二甲酰肼和1.5g催化劑(0.9g四苯基溴化膦和0.6g18-冠-6)加入至反應(yīng)瓶，升溫至150℃進(jìn)行氟化反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。反應(yīng)完畢后減壓蒸餾(1.33×10-3MPa)，在40-45℃收集餾分N,N-二甲基甲酰胺，回收。余下反應(yīng)液加入5℃水(約50ml)中，析出大量黃色固體，過(guò)濾干燥(于50℃干燥40分鐘)得到四氟鄰苯二甲酰肼10g，收率為85.4％(以四氯鄰苯二甲酰肼計(jì))，含量98.9％。

3)、將步驟2)制備而得的全部的四氟鄰苯二甲酰肼(10g，即，0.042mol)和6.66g(0.085mol)過(guò)氧化鈉加入65mL水中于25℃進(jìn)行水解反應(yīng)3h，然后將得到的反應(yīng)液進(jìn)行調(diào)酸(利用濃度為1mol/L的鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)，直至pH為1)、抽濾、干燥(于70℃干燥60分鐘)，得到白色固體四氟鄰苯二甲酸9.2g，收率為90.5％(以四氟鄰苯二甲酰肼計(jì))，含量99％。

應(yīng)用[3]

2,3,4,5-四氟苯甲酰氯是一種重要的醫(yī)藥中間體，廣泛應(yīng)用于第三代含氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的合成，如（左）氧氟沙星、司帕沙星、洛美沙星、氟羅沙星等，具有廣闊的市場(chǎng)前景。CN201210027905.9公開(kāi)了一種2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制備方法，屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，包括以下步驟：原料3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸在芳烴類(lèi)溶劑中，在催化量的有機(jī)三級(jí)胺存在下，于120~160℃下反應(yīng)至原料含量小于1%，反應(yīng)體系降溫至20~30℃，過(guò)濾，所得濾液套用于下批次脫羧反應(yīng)，濾出固體2,3,4,5-四氟苯甲酸加入酰氯化試劑和有機(jī)酰胺類(lèi)催化劑，升溫反應(yīng)至2,3,4,5-四氟苯甲酸含量小于0.5%，反應(yīng)體系蒸除低沸物后，經(jīng)減壓精餾，得2,3,4,5-四氟苯甲酰氯成品。本發(fā)明具有步驟簡(jiǎn)單、生產(chǎn)效率和合成效率高等優(yōu)點(diǎn)。

主要參考資料

[1]CN201610992871.5一種3,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸的制備方法

[2]CN201610157868.13,4,5,6-四氟鄰苯二甲酸的合成方法

[3][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210027905.9 一種2,3,4,5-四氟苯甲酰氯的制備方法