65156-94-7 / 5-氯-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶的制備方法

背景及概述^[1]

5-氯-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶是一種氮雜吲哚類化合物。氮雜吲哚類化合物具有廣泛的生物活性，比如具備過氧化物酶體增殖物激活受體拮抗劑的作用，其中的5-氯-4-氮雜吲哚是合成此類化合物的一種重要中間體。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

（1）將300g 2-氨基-6-甲基吡啶分批加入1.5L濃硫酸中，加入過程維持溶液溫度低于20℃，加完后，攪拌半小時(shí)，滴加混合酸（由150ml濃硫酸和150ml濃硝酸混合），滴加時(shí)保持溫度在0℃，滴完后，溫度升到20℃攪拌13小時(shí)，然后將反應(yīng)液倒入冰水中，調(diào)pH至中性，過濾，濾餅用乙酸乙酯溶解，活性炭脫色，硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸除乙酸乙酯，此時(shí)得到產(chǎn)物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶和副產(chǎn)物2-氨基-3-硝基-6-甲基吡啶的混合物。將上述混合物分散到1.5L甲苯中，加熱至沸回流3小時(shí)，趁熱過濾，濾餅常壓烘干得196g 2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶產(chǎn)物，收率46%。

（2）取步驟（1）所得產(chǎn)物2-氨基-5-硝基-6-甲基吡啶（196g），加400mL水，冰浴下滴加800mL濃硫酸，控制溫度低于20℃，加畢，降溫至0℃，滴加亞硝酸鈉水溶液（將93g亞硝酸鈉溶解在300mL水中），滴完后，溶液溫度升到20℃攪拌2小時(shí)，過濾，常壓烘干得170g產(chǎn)物2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶，收率86%。

（3）取步驟（2）所得產(chǎn)物2-羥基-5-硝基-6-甲基吡啶（170g）和230g五氯化磷加入到169g三氯氧磷，加熱到110℃，攪拌3小時(shí)，冷卻后加入冰水，過濾烘干得175g產(chǎn)物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶，收率92%。

（4）取步驟（3）所得產(chǎn)物2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶（175g），溶解在2L二甲基甲酰胺中，加入242gN,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，升溫到90℃攪拌12個(gè)小時(shí)，反應(yīng)液濃縮，得到烯胺中間體的粗產(chǎn)物200g。

（5）取步驟（4）所得烯胺中間體的粗產(chǎn)物200g，溶解在2.5L乙醇中，加入30g雷尼鎳，通入氫氣，常溫常壓反應(yīng)16小時(shí)，過濾除去雷尼鎳，反應(yīng)液濃縮除乙醇得粗產(chǎn)品150g，粗產(chǎn)品在甲苯/乙酸乙酯（體積比5：1）中重結(jié)晶，得到105g最終產(chǎn)物5-氯-4-氮雜吲哚，（4）（5）兩步的總收率68%。

步驟（1）、（2）中所用的濃硫酸質(zhì)量濃度為98%，濃硝酸質(zhì)量濃度為65%。

報(bào)道二、

步驟1：6-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺

將2-溴-6-氯吡啶-3-胺(10g，48.2mmol，Combi Blocks)、碘化亞銅(I)(0.367g，1.928mmol，Loba Chem)和三乙胺(55.8mL，400mmol，RCP)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL)中的溶液在氮?dú)庀略?0℃攪拌，用氬氣脫氣30mins，然后添加二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.677g，0.964mmol，Alfa)和乙炔基三甲基甲硅烷(14.20g，145mmol，Avra)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌1小時(shí)。將混合物用水稀釋且用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(500mL)洗滌且用無水硫酸鈉干燥。將有機(jī)相過濾且真空濃縮以得到粗產(chǎn)物。

粗產(chǎn)物預(yù)吸收至硅膠，且通過正相柱色譜法通過硅膠純化。產(chǎn)物用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫，將相應(yīng)的純的級(jí)分真空濃縮以得到6-氯-2((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(5g，20.93mmol，43.4％產(chǎn)率)，其為黃色固體。

步驟2：5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶

在室溫向叔丁醇鉀(4.47g，39.8mmol，Avra)在N-甲基嗎啉(25mL，Aldrich)H)中的攪拌溶液中添加6-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(中間體4的化合物，7g，31.1mmol)在N-甲基嗎啉(25mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?hr。

反應(yīng)混合物用水(200mL)稀釋且用EtOAc(2x 300mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(500mL)洗滌且用無水硫酸鈉干燥。將反應(yīng)混合物過濾且真空濃縮得到粗產(chǎn)物。

粗產(chǎn)物預(yù)吸收至硅膠，且通過正相柱色譜法通過硅膠純化。所需產(chǎn)物用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脫，且相應(yīng)的純的級(jí)分真空濃縮以得到5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(3.5g，17.94mmol，57.6％產(chǎn)率)，其為棕色固體。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210217944.5 一種5-氯-4-氮雜吲哚的合成方法

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201880081030.6 作為M-TOR抑制劑的6-(嗎啉-4-基)-吡啶-2-基-1H-吡咯并[3,2-B]吡啶衍生物