6506-37-2 / 尼莫拉唑的藥理作用

背景及概述^[1]

尼莫拉唑為國內(nèi)研制的5一硝基咪唑類抗菌新藥，該藥體外藥效學(xué)結(jié)果顯示，對臨床分離厭氧革蘭陰性無芽孢桿菌和革蘭陽性球菌均具有較強的抗菌作用。該藥對脆弱擬桿菌、韋榮球菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌的抗菌活性與奧硝唑相當(dāng)，比甲硝唑、替硝唑強2～8倍；對吉氏擬桿菌、卵圓形擬桿菌的抗菌活性與奧硝唑相當(dāng)，優(yōu)于甲硝唑、替硝唑2～4倍。

結(jié)構(gòu)

藥理作用^[2]

硝基咪唑類抗菌藥物，市場銷售的傳統(tǒng)藥物主要有甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑等，特別是甲硝唑作為殺菌劑，其抗厭氧菌譜廣，對脆弱擬桿菌、真桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌高度敏感，對消化球菌、消化鏈球菌、產(chǎn)黑素普雷活菌中度敏感，對無芽孢格蘭陽性桿菌敏感性較差。

該藥毒性小，活性好，可抗厭氧菌、抗滴蟲、抗阿米巴原蟲，尤其適用于敏感細(xì)菌引起的成人(≥18歲)下列感染：

1、婦科盆腔炎(包括子宮內(nèi)膜炎、輸卵管炎、輸卵管卵巢膿腫、盆腔腹膜炎等)：由消化鏈球菌、脆弱擬桿菌、韋榮球菌、吉氏擬桿菌等引起。

2、聯(lián)合手術(shù)治療化膿性闌尾炎、壞疽性闌尾炎：由擬桿菌屬(脆弱擬桿菌、卵形/多型擬桿菌、單形擬桿菌、普通擬桿菌、擬桿菌屬)，梭菌屬(產(chǎn)氣莢膜梭菌、雙酶梭菌、丁酸梭菌及其他梭菌)，梭桿菌屬(具核梭桿菌、可變梭桿菌)，厭氧球菌(消化鏈球菌、韋榮球菌)等引起。

藥代動力學(xué)^[2]

采用平行開放對照試驗設(shè)計，人選穩(wěn)定的肝功能Child—PughB級患者12例為A組，根據(jù)A組患者的性別、年齡、體質(zhì)量等特征匹配健康受試者作為平行對照的B組。A、B組受試者均單次靜脈滴注500mg尼莫拉唑(尼莫拉唑)氯化鈉注射液后定時收集給藥后O～48h血樣和分段尿樣，采用高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法(LC—MS／MS)檢測血漿、尿液樣本中的尼莫拉唑(尼莫拉唑)及M2濃度。結(jié)果A組和B組受試者單劑靜脈滴注尼莫拉唑(尼莫拉唑)500mg后，平均藥時曲線下面積(AUCo)分別為116.3mg·h／L和77.2mg·h／L；消除半衰期(m)分別為9.50h和5.83h；血漿藥物總清除率(CIt)分別為4.75L／h和7.23I／h；腎清除率(CL)分別為0.98L／h和1.68L／h。結(jié)果顯示，與B組相比，A組尼莫拉唑(尼莫拉唑)在人體內(nèi)藥物暴露量(AUC)增加約68，t／z延長近3.7h，CLt降低28。A組和B組48h內(nèi)原藥自尿中累積排出率分別為給藥量的19.37和22.93。上述參數(shù)兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。藥動學(xué)參數(shù)變化主要原因是A組中3例受試者同時伴有輕度腎功能減退，此3例受試者的AUC較B組增加了124(余9例。腎功能正常者則增加37)，并且藥物的清除更慢，CL為3.24I／h，提示在肝功能減退同時伴腎功能減退時，對尼莫拉唑(尼莫拉唑)藥動學(xué)有明顯影響。兩組中M2代謝比率均很低，分別為0.86和1.25。

制備^[2]

尼莫拉唑(尼莫拉唑)的高選擇性、高純度的制備方法：

(1)開環(huán)：將式Ⅱ化合物(185g，1mol)溶于四氫呋喃1400ml中，加入碘化鉀(1.66g，0.01mol)和嗎啡啉(133g，1.5mol)，65℃下反應(yīng)4h，最終所得反應(yīng)液中未檢測到式Ⅲ的異構(gòu)體雜質(zhì)(HPLC檢測如圖2)，繼續(xù)將反應(yīng)液冷卻至10℃攪拌析晶4h，過濾得式Ⅰ化合物粗品。

(2)成鹽：將上步所得式Ⅰ化合物溶于3mo/L的硫酸水溶液200ml，攪拌2h反應(yīng)成鹽，然后加入活性炭12g脫色0.5h，過濾。

(3)游離：將上步所得濾液用氨水調(diào)pH至7.5，析出固體，過濾。

(4) 重結(jié)晶：將上步所得濾餅加熱溶于水1400ml中，冷卻至10℃ 攪拌析晶1h，過濾得到式Ⅰ化合物成品155.7g(0.85mol；HPLC檢測，其純度不低于99.9％)。

主要參考資料

[1] 尼莫拉唑(尼莫拉唑)在中度肝功能減退者中的藥動學(xué)

[2] CN201510225004.4高選擇性及高純度制備尼莫拉唑(尼莫拉唑)的方法