65052-63-3/鹽酸頭孢他美酯的藥理作用

背景及概述^[1]

鹽酸頭孢他美酯(cefetametpivoxilhydrochloride，異名Ro-15-8075，LY-97964)系日本武田藥品公司與瑞士Hoffmann-Roche公司于20世紀(jì)70年代末首先研制開發(fā)的口服第三代頭孢菌素藥物。作為抗感染口服藥物，它最獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)是口服后在體內(nèi)迅速代謝為具有抗菌活性的頭孢他美(cefetamet)而發(fā)揮作用。頭孢他美對(duì)革蘭氏陽性菌、陰性菌均有抑菌和殺菌作用。對(duì)革蘭氏陽性菌中的鏈球菌、肺炎球菌有強(qiáng)的抗菌力，對(duì)需氧菌及厭氧菌所產(chǎn)生的青霉素酶、頭孢菌素酶、氧亞氨頭孢菌素酶等多種β-內(nèi)酰胺酶極為穩(wěn)定。鑒于本品具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，在臨床上廣泛用于各種細(xì)菌感染的治療，當(dāng)前有替代同母核3-去乙酰氧基-7-氨基頭孢烷酸(7-ADCA)品種頭孢氨芐、頭孢拉定的趨勢(shì)。四川抗菌素工業(yè)研究所和浙江康裕制藥有限公司共同完成本品的研制，其原料藥和制劑首家獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，以商品名“康邁欣”推向全國(guó)市場(chǎng)。

藥物作用及臨床應(yīng)用^[2]

鹽酸頭孢他美酯系酯型口服第三代頭孢菌素，對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性與頭孢克肟相同，優(yōu)于頭孢克洛，尤其對(duì)肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌的抗菌活性強(qiáng)；對(duì)多種革蘭陰性菌如大腸埃希菌、變形桿菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血桿菌、淋球菌有明顯抗菌活性，尤其對(duì)沙雷菌屬、吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬及枸櫞酸菌屬的抗菌活性明顯增強(qiáng)。對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。對(duì)假單胞菌、支原體、衣原體、腸球菌等無效。適用于治療敏感菌所致的呼吸道和泌尿系感染。

藥代動(dòng)力學(xué)^[2]

鹽酸頭孢他美酯單一劑量和多劑量的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本一致。本品口服后，經(jīng)過腸黏膜或首次經(jīng)過肝臟時(shí)鹽酸頭孢他美酯被迅速代謝，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢他美而發(fā)揮作用。本品隨食物口服后，平均約55％的劑量轉(zhuǎn)變?yōu)轭^孢他美?？诜酒?60mg后3～4小時(shí)，血漿藥物濃度達(dá)峰值4.1±0.7mg/L，分布容積為0.29L/kg，與細(xì)胞外水平一致。約22％頭孢他美與血清蛋白結(jié)合。本品90％以頭孢他美形式經(jīng)尿排出，清除半衰期為2～3小時(shí)。年齡、腎臟及肝臟疾病對(duì)鹽酸頭孢他美酯的生物利用度無影響?？顾釀?鎂、鋁、氫氧化物等)或雷尼替丁不改變本品生物利用度。腎衰患者，頭孢他美的清除情況同腎功能成正比。

用法^[2]

成人每日2次，每次250～500mg口服。

不良反應(yīng)、禁忌和藥物影響^[2]

1.消化系統(tǒng)：主要是腹瀉、惡心、嘔吐。偶有偽膜性腸炎、腹脹、胃灼熱、腹部不適、血中膽紅素升高、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高等。

2.皮膚反應(yīng)：偶有出現(xiàn)瘙癢、局部浮腫、紫癜、皮疹等。

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：偶有出現(xiàn)頭痛、眩暈、衰弱、疲勞感等。

4.血液系統(tǒng)反應(yīng)：偶有白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板增多等，均為一過性反應(yīng)。

5.其它罕見的反應(yīng)：齒齦炎、直腸炎、結(jié)膜炎、藥物熱等。

注意事項(xiàng)^[2]

1.對(duì)青霉素類藥物過敏者慎用。

2.若發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并緊急治療。

3.在使用本品期間，由于腸道微生物的改變，可能導(dǎo)致偽膜性腸炎。若發(fā)生偽膜性腸炎，應(yīng)積極治療(推薦使用萬古霉素)。

4.本品應(yīng)放到兒童觸及不到的地方。

藥物相互作用^[2]

抗酸劑，H₂拮抗體對(duì)本品的藥代動(dòng)力學(xué)無影響。目前尚未見到本品對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)值和/或方法有影響的報(bào)道，也未觀察到伴隨利尿藥治療的患者在使用本品時(shí)對(duì)腎功能的損傷。

制劑規(guī)格^[2]

安塞他美膠囊：125mg/粒。

制備^[3--4]

方法1：以7-氨基-3-脫乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)為原料，在C7-NH2位置上用活性酯法與側(cè)鏈化合物2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺基乙酸縮合得到頭孢他美，然后在C2-COOH位置上用新戌酰鹵甲酯進(jìn)行酯化得頭孢他美酯，再制成鹽酸頭孢他美酯以改善其口服吸收性。

方法2：以3 -去乙酰氧基-7-氨基頭孢烷酸(7 -ADCA)為起始物與活性酯反應(yīng)，先制備頭孢他美(酸)，然后和特戊酸鹵甲酯反應(yīng)生成頭孢他美酯，最后頭孢他美酯成鹽得鹽酸頭孢他美酯。

1）頭孢他美酸的制備：100g7-ADCA、1000mL丙酮、500mL純水加入到2000mL三口瓶中，攪拌降溫至10℃，滴加三乙胺53.4g，再加入AE-活性酯179g，10℃反應(yīng)14h左右。點(diǎn)板監(jiān)控反應(yīng)程度。(展開劑：乙酸乙酯：丙酮：水：乙酸

=10∶5∶2∶1)反應(yīng)完畢，蒸干丙酮，加水1000mL，濾去不溶物。濾液中加入10g活性炭脫色，濾去活性炭，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至2.8～3.5，析出沉淀，靜置過夜，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，干燥，得頭孢他美酸175g，收率：94.6%。

2）鹽酸頭孢他美酯的制備：20g頭孢他美酸、100mLDMF加入到250mL三口瓶中，攪拌溶解，加入1gKI攪拌溶解，加入特戊酸氯甲酯14mL，加入四丁基溴化銨7g，攪拌溶解后加入7gK2CO3，8℃反應(yīng)12h，點(diǎn)板監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度。

(展開劑：乙酸乙酯-甲醇=2∶1)反應(yīng)完畢，將其倒入200mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(萃取至乙酯層無色即可)，合并乙酸乙酯，依次用2×200mL5%Na2S2O3水溶液、2×200mL5%NaHCO3水溶液、2×200mL飽和食鹽水各洗滌2次，加入2g活性炭、10g無水硫酸鎂干燥脫色2h，濾去活性炭、硫酸鎂，蒸干乙酸乙酯，加入100mL異丙醇攪拌溶解，滴加濃鹽酸6mL反應(yīng)成鹽，室溫靜止析晶，抽濾，用異丙醇洗滌2次，得類白色固體，烘干稱重：17.3g。母液蒸去大部分，加晶種析晶，抽濾得固體1g，收率：71.2%。mp：168～170℃(分解)。

主要參考資料

[1] 鹽酸頭孢他美酯的藥理與臨床應(yīng)用

[2] 常用新藥精匯手冊(cè)國(guó)產(chǎn)鹽酸頭孢他美酯的制備

[3] 鹽酸頭孢他美酯的合成