649735-63-7 / 1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯的臨床結(jié)果和研發(fā)里程碑

背景及概述^[1]

1-[[4-[(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-5-甲基吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪-6-基]氧基]-2-丙醇 L-丙氨酸酯即丙氨酸布立尼布。丙氨酸布立尼布是血管生成抑制劑，抑制VEGFR2、FGFR1，擬用于多種癌癥的治療，包括肝細(xì)胞癌（HCC）、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌等的治療。丙氨酸布立尼布治療HCC的研究現(xiàn)在中國(guó)處于臨床III期階段，治療mCRC曾處于臨床III研究，后未見更多進(jìn)展。丙氨酸布立尼布最初由百時(shí)美施貴寶研發(fā)（BMS-582664），2015年在中國(guó)、香港和澳門的研發(fā)和市場(chǎng)化的權(quán)利被授權(quán)給再鼎醫(yī)藥（ZL-2301）。

臨床結(jié)果^[1]

在一項(xiàng)丙氨酸布立尼布作為二線藥物治療肝細(xì)胞癌的全球三期臨床試驗(yàn)（NCT00825955，BRISK-PS）中共有395名患者進(jìn)行試驗(yàn)研究，結(jié)果顯示布立尼布組與安慰劑組，OS分別為9.4個(gè)月與8.2個(gè)月，中位進(jìn)展時(shí)間分別為4.2個(gè)月與2.7個(gè)月，ORR分別為10%與2%。研究因?yàn)門RAEs終止，布立尼布與安慰劑組分別為17%與7%。研究顯示布立尼布組對(duì)患者OS無(wú)明顯改善，布立尼布在次級(jí)終點(diǎn)的TTP、ORR結(jié)果中觀察到益處，顯示值得對(duì)其進(jìn)行一步研究。

丙氨酸布立尼布一項(xiàng)全球III期臨床研究TACE后輔助治療的（NCT00908752、BRISK-TA、CTR20131510）研究中，計(jì)劃共招募870例患者。2012年8月28日，試驗(yàn)終止（所有已入組患者都終止繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)），然后揭盲，共有249名患者接受丙氨酸布立尼布治療，而253名患者接受安慰劑對(duì)照，結(jié)果顯示布立尼布組與對(duì)照組中位隨訪時(shí)間分別為16.6個(gè)月與15.6個(gè)月，患者死亡率為32%與34%，兩組間OS無(wú)顯著差異，但與安慰劑對(duì)比，布立尼布組TTP更長(zhǎng)、TACE率較低。亞組分析中，中國(guó)患者的中位治療時(shí)間為8.3個(gè)月。

研發(fā)里程碑^[1]

2020年2月，獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，丙氨酸布立尼布片聯(lián)合MGD013注射液擬用于肝細(xì)胞癌的治療。

2018年6月，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照在既往經(jīng)過(guò)治療晚期肝細(xì)胞癌患者（n=384）中評(píng)價(jià)丙氨酸布立尼布有效性安全性III期臨床研究（CTR20180831）信息公開。

2017年5月，由再鼎醫(yī)藥在國(guó)啟動(dòng)對(duì)原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者的臨床II期研究（CTR20170216）。

2016年7月15日，丙氨酸布立尼布由再鼎醫(yī)藥在中國(guó)提交的臨床申請(qǐng)獲CDE承辦（1類新藥），且于2017年3月7日獲得臨床試驗(yàn)批件。

2011年，從FDA與EMA獲得治療肝細(xì)胞癌的孤兒藥資格。

2010年5月11日，手術(shù)無(wú)法切除的肝癌患者中比較Brivanib與安慰劑作為肝動(dòng)脈化療栓塞輔助治療的隨機(jī)雙盲 III 期研究（CTR20131510, CA182-037, BRISK-TA、NCT00908752）在中國(guó)完成首例受試者入組（中國(guó)以外2009年8月完成首例受試者入組），但此試驗(yàn)因未滿足主要療效終點(diǎn)于2012年8月28日終止（主動(dòng)叫停）。

2010年5月19日，在無(wú)效或不耐受的晚期HCC的亞洲受試者中比較Brivanib和安慰劑的，隨機(jī)雙盲III 期研究（CTR20131509、CA182-047 、BRISK-PS、NCT01108705），在中國(guó)完成首例受試者入組。此試驗(yàn)于2014年12月9日終止（主動(dòng)叫停，雖然有觀察到10%的應(yīng)答率，但在主要終點(diǎn)OS上，試驗(yàn)組與對(duì)照組無(wú)顯著差異）。

2009年及2011年，由百時(shí)美施貴寶在中國(guó)提交的臨床申請(qǐng)（進(jìn)口）獲CDE承辦，且后相繼獲批在中國(guó)開展臨床研究。

2008年5月，在加拿大開始一項(xiàng)對(duì)直腸癌的隨機(jī)臨床III研究（NCT00640471），以評(píng)估與Cetuximab聯(lián)合治療接受過(guò)化療的K-RAS野生型腫瘤患者的有效性等。該研究于2013年1月結(jié)束，但在2012年1月公布的數(shù)據(jù)顯示結(jié)果并不積極，后無(wú)更多進(jìn)展報(bào)道。

參考文獻(xiàn)

[1] 盤點(diǎn)2020年2月中國(guó)1類新藥臨床動(dòng)態(tài)