6493-05-6/己酮可可堿藥理作用及藥物相互作用的研究

己酮可可堿是從可可豆中提取的可可豆堿，再引入己酮基而得到的一種生物堿，屬于甲基黃嘌呤衍生物，是具有血液流變學作用的少數(shù)藥物之一。作為一種非選擇性磷酸二酯酶抑制劑，擁有多重作用機理，臨床應(yīng)用廣泛。

藥理作用

1.血液流變學作用

己酮可可堿是第一個具有血液流變學作用的藥物，可減低血液粘滯度。使紅細胞及白細胞膜磷脂甲基化，膜ATP增多而增加其變形能力，可阻止紅細胞聚集。

2.抗凝及促纖溶作用

己酮可可堿抑制血小板磷酸二酯酶，使cAMP升高，抑制血小板粘附及凝聚，抑制血小板第3因子，VW因子及纖維蛋白原生成，抑制血栓形成。己酮可可堿激活纖溶系統(tǒng)，促進纖溶酶原激活物的釋放，使纖溶酶及抗凝血酶升高，減少纖溶酶原激活物抑制劑的合成，如α1抗胰蛋白酶、α2抗纖溶酶及α2巨球蛋白，在正常狀態(tài)下不延長出血時間。

3.擴血管作用

己酮可可堿刺激血管內(nèi)皮細胞釋放前列腺素（PG）I2，PGE2，抑制血栓素（TX）的合成，抑制內(nèi)皮細胞及吞噬細胞合成內(nèi)皮素，因而有抑制微血管收縮、擴張血管及降低血管通透性的作用。對動物靜脈注射己酮可可堿，可減少血管張力，使血壓下降，但應(yīng)用于人類時不影響血壓及心率。

4.免疫抑制作用

己酮可可堿降低中性粒細胞（PMN）的粘附及聚集能力，抑制PMN膜補體C3受體的表達，增加PMN及單核細胞的變形能力，抑制PMN脫顆粒、釋放髓過氧化物酶、溶菌酶及活性氧基，抑制白介素1（IL-1），血小板活化因子（PAF）及腫瘤壞死因子（TNF）對白細胞的激活，抑制單核細胞產(chǎn)生TNF，抑制T、B淋巴細胞的活化及增殖，抑制NK細胞活性。抑制表皮郎格罕氏細胞的細胞間粘附分子1（ICAM-1）的表達。

5.抗纖維化作用

己酮可可堿抑制TNF所致的皮膚成纖維細胞腺苷酸合成酶的升高，抑制成纖維細胞合成膠原、葡萄糖胺聚糖、纖維連結(jié)蛋白及TNF，促進成纖維細胞產(chǎn)生膠原酶，使膠原溶解活性增強。抑制IL-1及血小板源性生長因子（PDGF）所致的成纖維細胞增殖。

6.對腦的作用

己酮可可堿增加腦缺血區(qū)的血液供應(yīng)而無盜流現(xiàn)象，使局部微循環(huán)改善，增加腦皮質(zhì)及腦脊液的氧張力及ATP，增加腦氧耗量及cAMP，增加腦的糖利用，減少腦水腫，有抑制腎上腺素能神經(jīng)的作用。

此外還有研究發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿屬甲基黃嘌呤衍生物，由于分子式的相近可競爭性抑制氧自由基（OFR） 的產(chǎn)生， 也可增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性發(fā)揮清除和抑制氧自由基等方面的作用，還可以抑制鈣內(nèi)流發(fā)揮抗繼發(fā)性損傷的作用，減少細胞凋亡，對腦缺血再灌注損傷起到保護作用。

7.抗炎作用

體外實驗發(fā)現(xiàn)，己酮可可堿抑制白細胞氧自由基損傷肺血管內(nèi)皮細胞導(dǎo)致的粘附力上升；它還可以降低粒細胞腫瘤壞死因子α（TNF-α）的轉(zhuǎn)錄水平；抑制白介素1(IL-1)、白介素12和細胞間粘附分子1等的表達，產(chǎn)生抗炎作用。

藥物相互作用

胃酸可減少己酮可可堿的吸收，抑制胃酸的藥物如組胺H2受體拮抗劑促進己酮可可堿的吸收。己酮可可堿與茶堿合用可增加后者的血濃度，也使己酮可可堿的副作用增多。己酮可可堿與噻氯匹定有協(xié)同作用，在治療雷諾氏病時與鈣通道阻滯劑、5-羥色胺受體阻滯劑酮色林（Ketanserin）有協(xié)同作用。在治療郁積性潰瘍時己酮可可堿與地塞米松有協(xié)同作用。

內(nèi)容摘自《臨床薈萃》1996年第11卷第9期